alkov.su

3 симптома промиелоцитарного лейкоза

Острая форма промиелоцитарного лейкоза

Некоторые заболевания крови чаще поражают детей. Острый промиелоцитарный лейкоз относится как раз к таковым и представляет собой рак белых кровяных телец. Механизм развития этой патологии заключается в чрезмерном образовании и накоплении в костном мозгу незрелых гранулоцитарных клеток. К заболеванию приводят генные и хромосомные аномалии. Течение болезни острое, с наличием характерной клинической симптоматики. Диагностируют ее по внешним признакам и данным лабораторных исследований. Лечение производится посредством введения трансретиноевой кислоты. Прогноз при этом типе заболевания относительно благоприятный.

Этиология патологии и факторы риска ее развития

Болезнь является генетически обусловленной. Главной ее причиной выступает дефект гена RAR, кодирующего рецепторы ретиноевой кислоты.

Заболевание белого ростка крови развивается вследствие таких причин:

  • Генетические и хромосомные аномалии. Они характеризуются транслокациями участков хромосом, активациями патологических генов с запуском неконтролируемого размножения клеток-мутантов.
  • Воздействие радиации. Обучение легко проникает через все ткани организма, попадая в костный мозг, где нарушает клеточное деление.
  • Тератогенные факторы. Если на плод во время беременности воздействовали физические и химические агенты, это может привести к врожденным дефектом кроветворения.
  • Использование гербицидов и инсектицидов. Употребление в пищу продуктов, в которых содержится остаточная концентрация этих химических веществ, также приводит к генным аномалиям.

Вернуться к оглавлению

Как распознать заболевание?

Острый промиелоцитарный лейкоз дебютирует такой клинической симптоматикой:

  • Астенизация организма. Ребенок или взрослый ощущают постоянную усталость, разбитость, головную боль и нежелание что-либо делать.
  • Анемия. На фоне нарушения одного из участков кровяного ростка возникает малокровие.
  • Одышка с нарушениями дыхательного ритма.
  • Гипертермия. Температура чаще держится на субфебрильных цифрах, но может доходить до лихорадки.
  • Кровоточивость десен.
  • Самопроизвольное возникновение синяков. Они являются подкожными кровоизлияниями, возникающими вследствие тромбоцитопении — недостаточного количества свертывающих факторов крови.
  • Склонность к инфекционным заболеваниям. Пациенты часто болеют вирусными и бактериальными инфекциями, сопровождающимися тяжелыми осложнениями.

Вернуться к оглавлению

Диагностика недуга

Лейкоз диагностируют по таким критериям:

  • Лейкопения. Это низкое содержание в крови белых кровяных телец.
  • Тромбоцитопения. Этим термином обозначают пониженное содержание тромбоцитов, обеспечивающих свертываемость крови.
  • Эритропения. Общий анализ крови дает низкий показатель эритроцитов — клеток, переносящих тканям кислород.
  • Периодический лейкоцитоз с наличием бластов. Это аномальное повышение концентрации лейкоцитов в период выброса патологических клеток из костного мозга.
  • Коагулопатия. Этим термином обозначают нарушения свертывающих и противосвертывающих свойств крови.
  • Наличие кровоизлияний при кожных и жгутовых пробах.

Вернуться к оглавлению

Методы лечения

Промиелоцитарный лейкоз лечится с помощью препаратов ретиноевой кислоты и мышьяка. Пациентов госпитализируют в онкологический стационар, где им дают также цитостатики — «Метотрексат» и «Митоксантрон». Все эти лекарства убивают злокачественные клетки, позволяя костному мозгу продуцировать нормальные. Применяют также медикаменты из группы антрациклинов. К ним относятся «Доксорубицин», «Даунорубицин» и «Идарубицин». Лечение производится по специальной схеме, с учетом чувствительности костномозговых структур. От трансретиноевой кислоты существует ряд побочных эффектов, объединяемых в синдром. Его составляющими являются головная боль, лихорадка, периферические отеки и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Прогноз при патологии

Продолжительность жизни при этом тяжелом заболевании крови составляет от 10 до 12 лет. Это достаточно длительный период, если сравнивать с другими болезнями кровяного ростка.

Патология прогрессирует в 70% случаев. Поэтому прогноз является относительно благоприятным с учетом положительного ответа пациента на лечебную тактику. Если у больного наблюдаются изменения в костном мозгу и периферической крови, это означает, что его шансы выжить повышаются. Прогноз улучшается также у тех пациентов, у которых заболевание дебютировало в более старшем возрасте. У малышей подобный диагноз практически всегда приводит к летальному исходу.

Острый промиелоцитарный лейкоз: прогноз

Острый промиелоцитарный лейкоз

Суть болезни

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ, ОМЛ М3, ОПМЛ) – вариант острого миелоидного лейкоза. который характеризуется аномальным накоплением одного из видов миелоидных клеток – промиелоцитов. В свою очередь, промиелоциты (см. статью «Кроветворение ») – это клетки-предшественники гранулоцитов. возникающие на одной из стадий их созревания (миелобласты – промиелоциты – миелоциты – гранулоциты).

Частота встречаемости

ОПЛ составляет около 10% всех случаев острого миелоидного лейкоза. В отличие от многих других вариантов острого миелолейкоза, ОПЛ часто встречается не у пожилых, а у молодых взрослых: средний возраст больных в момент диагноза около 40 лет. Однако ОПЛ может встречаться в любом возрасте, включая детский.

Признаки и симптомы

Как и остальные виды острого лейкоза, ОПЛ обычно характеризуется проявлениями анемии (утомляемость, слабость, одышка) и тромбоцитопении. то есть недостатка тромбоцитов (повышенная кровоточивость, появление синяков и кровоподтеков). Недостаток нормальных лейкоцитов ведет к инфекциям. Кроме того, при ОПЛ может дополнительно наблюдаться кровоточивость, связанная с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Это наиболее грозный симптом ОПЛ.

Как правило, ОПЛ характеризуется очень быстрым появлением и нарастанием симптомов.

Диагностика

ОПЛ диагностируется на основании морфологического и цитохимического анализа образца костного мозга. Диагностика обязательно включает в себя обнаружение характерной хромосомной транслокации t(15;17) (иногда других, существенно более редких транслокаций) в ходе стандартного цитогенетического или молекулярно-генетического (полимеразная цепная реакция) анализа.

Лечение

Лечение ОПЛ отличается от терапии других форм острого миелоидного лейкоза использованием специфического лекарства – ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота, третиноин, весаноид), которое как бы «перепрограммирует» лейкемические промиелоциты на превращение в зрелые гранулоциты. Обычно ATRA используется в сочетании с химиопрепаратами группы антрациклинов (даунорубицин, идарубицин), может также применяться цитарабин. Проводится несколько курсов лечения: индукция, консолидация и поддерживающая терапия в течение 1-2 лет.

К сожалению, примерно у 15% больных использование ATRA вызывает серьезные осложнения (синдром ретиноевой кислоты): одышку, повышение температуры, боли в костях, отеки, прибавку в весе, печеночную и/или почечную недостаточность и другие симптомы. Для лечения этих осложнений используется дексаметазон.

При рецидиве болезни, неэффективности или плохой переносимости терапии ATRA для лечения ОПЛ может применяться триоксид мышьяка (трисенокс, асадин), который во многих случаях характеризуется высокой эффективностью в сочетании с умеренной токсичностью. Среди возможных побочных действий триоксида мышьяка – дифференцировочный синдром, аналогичный упомянутому выше синдрому ретиноевой кислоты; иногда – нарушение сердечного ритма.

В случае рецидива или недостаточной эффективности обычной терапии может применяться аутологичная или аллогенная трансплантация костного мозга .

Прогноз

Без лечения больные ОПЛ погибают в течение нескольких недель, иногда даже считанных дней. Ранее ОПЛ считался разновидностью лейкоза с очень плохим прогнозом. Однако при использовании современных протоколов терапии ОПЛ поддается излечению лучше, чем остальные варианты острого миелоидного лейкоза. стойкая ремиссия достигается у подавляющего большинства больных (более 70%, у молодых пациентов – до 90%). Поскольку столь заметное улучшение связано с открытием лекарств, эффективных против именно этой конкретной разновидности лейкоза, специалисты возлагают надежду на то, что и для других вариантов острого миелоидного лейкоза будут в свое время найдены подобные специфические препараты.

Читать еще:  Можно ли вылечить лейкоз крови

Острый промиелоцитарный лейкоз — причины и механизмы появления, симптомы, диагностика и лечение

Острый промиелоцитарный лейкоз — подтип острого миелолейкоза — опухолевого заболевания крови, характеризуется аномальным увеличением числа промиелоцитов, среди которых 98% имеют трансклокацию t(15;17) и фузионный ген PML/RARα.

Острый промиелолейкоз — неотложное состояние, его диагностика и лечение должны быть проведены немедленно.

Распространенность

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается как у детей, так и у взрослых, составляя 3-9% и 10-15% от общего числа острого миелолейкоза. Возрастной максимум 35-50 лет. Жители и выходцы из Испании и некоторых провинций Китая болеют чаще.

Причины острого промиелоцитарного лейкоза

Точная причина появления злокачественного клона промиелоцитов не известна. Не выявлена связь с влиянием внешней среды. Не развивается на фоне других заболеваний костного мозга (миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания).

Частота острого промиелоцитарного лейкоза после химио- и/или радиотерапии (например, после рака груди или лимфомы) — 1,7-5,8%.

Патофизиология острого промиелоцитарного лейкоза

Перенос гена рецептора ретиноевой кислоты типа α (RARα) с 17-й на 15-ю хромосому и объединение его с геном PML — геном промиелоцитарного лейкоза, приводят к нарушению созревания клеток крови и активному их делению.

Ретиноевая кислота — это одна из форм витамина А в теле.

Ген RARα (retinoic acid receptor alfa) регулирует считывание участков ДНК, ответственных за дифференциацию клеток крови. RARα заблокирован молекулами SMRT и N-coR, образует комплекс с mSin3-гистондеацеталазой (HDАC). В нормальных условиях минимальные дозы ретиноевой кислоты разъединяют блокирующий комплекс, что ведет к считыванию информации с ДНК, и нормальному созреванию клеток крови.

PML ген ответственен за удлинение времени жизни промиелоцитов и их деление.

Объединенный (фузионный) ген PML-RARα уже не реагирует на ретиноевую кислоту, дифференцировка клеток останавливается на уровне промиелоцита и запускается деление тех же промиелоцитов.

Другие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе:

STAT5B/RARα и PLZF/RARα — не реагируют на лечение ретиноевой кислотой.

Как и у остальных подвидов острого миелолейкоза, при промиелоцитарном лейкозе выявляют и другие генетические изменения (кроме описанных выше), но они не оказывают влияние ни на прогноз, ни на лечение.

Нарушение свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе

Азурофильные гранулы промиелоцитов содержат тканевой фактор и другие ферменты, активирующие каскад свертывания и фибринолиз, так запускается синдром дисеминированного внутрисосудистого свертывания, гиперфибринолиз, неспецифический протеолиз.

10-20% случаев смерти при остром промиелоцитарном лейкозе вызваны кровотечением.

Причины кровотечений при остром промиелоцитарном лейкозе:

1. ↑ активности факторов свертывания крови

  • активация внешнего пути свертывания крови через повышенный уровень тканевого фактора
  • ↑ число рецепторов на промиелоцитах к фактору V (проакцелерину)
  • выделение опухолевого прокоагуляционного фактора и цистеиновых протеиназ, которые способны прямо активировать фактор X (Стюарта-Прауэра)

2. активация фибринолиза — процесса растворения тромба

  • аномальные промиелоциты при остром промиелоцитарном лейкозе содержат тканевой и урокиназный активаторы плазминогена (uPA, tPA) и очень высокое количество аннексина II, регулирующего выработку тканевого активатора плазминогена
  • гранулоцитарные протеазы (эластазы) прямо расщепляют фибриноген

3. секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкин I и фактор некроза опухоли α) на уровне эндотелия

  • повышенная экспрессия тканевого фактора на эндотелии
  • сниженная экспрессия тромбомодулина
  • повышенный синтез ингибитора активатора плазминогена PAI-1

Все эти изменения приводят к типичным находкам в анализе свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе (читайте ниже)

Классификация острого промиелоцитарного лейкоза

  • классический острый промиелоцитарный лейкоз
  • микрогранулярный — вариантный острый промиелоцитарный лейкоз, атипичные промиелоциты с мелкими гранулами, характерный вид ядра

Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза

Наиболее характерный симптом острого промиелоцитарного лейкоза — кровотечение (геморрагический синдром):

  • быстрое образование синяков, даже после минимальной травмы или при ее отсутствии
  • мелкие точечные кровоизлияния на коже (петехии)
  • длительные кровотечения после мелких ранений
  • кровоизлияния под слизистую оболочку глаза (конъюнктиву)
  • частые повторные кровотечения из носа
  • кровь при чистке зубов
  • кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт и мочеполовые органы, реже в головной мозг и легкие

Следствием кровотечений будет анемия — снижение уровня гемоглобина в крови и эритроцитов. Симптомы анемии — усталость, быстрая утомляемость, одышка.

Присоединяются инфекционные осложнения — тяжелые воспаления (синуситы, фарингиты, пневмонии), которые плохо или вообще не реагируют на лечение антибиотиками.

Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза появляются быстро (несколько недель-месяцев) и быстро прогрессируют.

Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза

Общий анализ крови

  • в 80% случаев количество лейкоцитов ниже нормы (менее 4*10 9 /л) — это лейкопения
  • лейкоцитоз — повышенное число лейкоцитов в крови (более 10*10 9 /л) — наблюдают при микрогранулярной форме или в запущенных случаях острого промиелоцитарного лейкоза, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе
  • уровни гемоглобина и эритроцитов снижены в результате кровепотерь
  • тромбоциты часто ниже 50*10 9 /л
  • характерна панцитопения — снижение всех видов клеток в крови
  • в мазке крови находят аномальные промиелоциты

Свертываемость крови при остром промиелоцитарном лейкозе

  • D-димеры ↑↑↑
  • АЧТВ ↑
  • продукты деградации фибрина ↑↑↑
  • фибриноген ↓↓↓

Красный костный мозг при остром промиелоцитарном лейкозе

При подозрении на наличие у пациента острого промиелоцитарного лейкоза обязательно проводится исследование красного костного мозга, материал получают стернальной пункцией или трепанобиопсией.

  • гистологическое исследование костного мозга при остром промиелоцитарном лейкозе: повышенная клеточность с преобладанием аномальных промиелоцитов — более 20% всех клеток
  • гипергрануляционная форма острого промиелоцитарного лейкоза (90%)— палочки Ауэра в цитоплазме, некоторые клетки содержат палочки Ауэра в связках (faggot cells), гранулы резко положительны на миелопероксидазу
  • микрогранулярная форма (гипогранулярная, вариантная)— клетки промиелоцитов не содержат видимых в световом микроскопе гранул, реже азурофильные зерна и палочки Ауэра, иногда положительная реакция на нафтол-ацетат эстеразу, похож на моноцитарный лейкоз
  • характер бластных клеток аналогичен таковым при М1 и М2 вариантах острого миелолейкоза
  • иммунофенотип — характерный, но не достаточен для постановки диагноза: CD33+, CD13+, CD15-, CD34-; HLA-DR±; микрогранулярная форма CD34+, CD2+
  • цитогенетикаанализ на PML/RARα методом ПЦР — как для подтверждения диагноза, так и для прогноза успешности лечения ретиноевой кислотой
  • исследование трансклокации t(15;17) методом FISH

Неблагоприятные прогностические факторы

  • лейкоциты ↑10*10 9 /л
  • тромбоциты ↓40*10 9 /л
  • возраст ↑60 лет

Лечение

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза начинают немедленно, при первом же подозрении на диагноз, не дожидаясь результатов исследования PML/RARα.

Индукционная терапия острого промиелоцитарного лейкоза

Обязательно контроль уровня гемоглобина, тромбоцитов, фибриногена, D-димеров, АЧТВ, продуктов деградации фибрина с интервалом 8-12 часов. Индукционная терапия длится до 3-х месяцев.

ATRA 45 мг/м 2 в сутки разделенная на 2 дозы до достижения гематологической ремиссии + идарубицин 12 мг/м 2 на 2, 4, 6, 8 дни

Консолидационная терапия

  1. цитозинарабинозид 1 г/м 2 1 раз в сутки 4 дня + идарубицин 5 мг/м 2 ×1 раз в сутки 4 дня
  2. митоксантрон 10 мг/м 2 1 раз в сутки + этопозид 100 мг/м 2 1 раз в сутки 5 дней
  3. цитозинарабинозид 150 мг/м 2 каждые 8 часов подкожно 5 дней + идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день 1 день + тиогуанин 70 мг/м 2 3 раза в день 5 дней
Читать еще:  Из-за чего лейкоциты понижены и лимфоциты понижены

После достижения консолидационной терапией молекулярной ремиссии — два года удерживающего лечения с периодическим введением ретиноевой кислоты, иногда в комбинации с химиотерапией.

ретиноевая кислота 15 дней каждые 3 месяца +/- метотрексат +/- 6 меркаптопурин

Поддерживающее лечение при остром промиелоцитарном лейкозе

  • переливание тромбоконцентрата при тромбоцитах ниже 30*10 9 /л, при высоком риске — менее 50*10 9 /л
  • введение фибриногена при гипофибриногенемии менее 2 г/л
  • низкомолекулярный гепарин (в профилактической дозе) при высоком уровне D-димеров
  • кислота транексамовая 100 мг/кл в сутки для профилактики фибринолиза
  • после начала лечения параметры свертываемости крови нормализуются в течении 2-3 недель

Синдром ретиноевой кислоты

Синдром ретиноевой кислоты (ATRA-синдром, синдром дифференциации, RAS — retinoic acid syndrome) — специфическое осложнение лечения ретиноевой кислотой острого промиелоцитарного лейкоза. Развивается в результате массированного выхода лейкозных промиелоцитов из костного мозга.

Симптомы: повышение температуры тела, задержка жидкости с отеками и увеличением веса, накопление жидкости в плевральной и перикардиальной полостях, одышка, инфильтраты в легких. Развивается легочная, почечная, печеночная или мультиорганная недостаточность.

Лечение синдрома ретиноевой кислоты только в отделении интенсивной терапии — дексаметазон 10 мг каждые 12 часов, иногда с временной отменой ретиноевой кислоты.

Рецидив промиелоцитарного лейкоза

Успехи в лечении промиелоцитарного лейкоза ретиноевой кислотой к сожалению не абсолютны, у 20% пациентов развивается рецидив — возвращение заболевания. Гематологическому рецидиву всегда предшествует молекулярный, поэтому настолько важно контролировать наличие PML-RARα гена.

Общепринятого протокола лечения рецидива острого промиелоцитарного лейкоза нет:

  • ретиноевая кислота + интенсивная химиотерапия
  • трансплантация костного мозга
  • гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)
  • триоксид мышьяка (As 2 O 3 , Trisenox)

Прогноз

После завершения консолидационной терапии острого промиелоцитарного лейкоза 90% пациентов находятся в состоянии молекулярной ремиссии — т.е. отсутствует измененный ген PML-RARα. Вероятность рецидива 7,6-20% в зависимости от прогностических факторов.

Полное выздоровление наблюдается в 75-85% острого промиелоцитарного лейкоза.

Острый промиелоцитарный лейкоз

Содержание:

Определение

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) является подтипом острого миелолейкоза (ОМЛ), рака крови и костного мозга. Составляет 5-10% случаев ОМЛ. Встречается во всех возрастных группах, но очень редко у детей в возрасте до 10 лет. Средний возраст больных – 38-40 лет, соотношение мужчин и женщин составляет 2:1.

Основными симптомами, связанными с геморрагическими проявлениями, наблюдаются у 90 % больных. Гепатомегалия и лимфаденопатия отмечается не более чем у 20% пациентов.

Причины

Истинная частота возникновения ОПЛ неизвестна, поскольку до недавнего времени в регистры заболеваемости острыми лейкозами ОПЛ вносили вместе с другими вариантами ОМЛ. Считается, что ОПЛ встречается в 5-15% всех случаев ОМЛ.

Существует несколько отличий в эпидемиологических характеристиках между острым миелоцитарным лейкозом (ОМЛ) и острым промиелоцитарным лейкозом, особенно это касается вероятности возникновения ОПЛ в зависимости от возраста. Так, для ОМЛ вероятность возникновения постепенно увеличивается пропорционально возрасту до 55 лет, а затем отмечается резкий экспоненциальный рост заболеваемости. При ОПЛ эта закономерность не выявляется. Хотя заболевание диагностируется во всех возрастных группах, но его частота крайне низка у больных в возрасте до 10 лет. В возрастной группе от 0 до 17 лет частота ОПЛ среди всех случаев ОМЛ составляет 3-4%. В возрасте от 10 лет до 20 лет вероятность возникновения ОПЛ постепенно возрастает, затем наблюдается плато до возраста 60 лет, после чего вероятность возникновения заболевания снижается. Большинство случаев ОПЛ диагностируют в возрасте от 20 до 60 лет. Медиана возраста при диагностике ОПЛ составляет 38 лет.

Другой существенной эпидемиологической характеристикой ОПЛ является высокая частота встречаемости у больных из Латинской Америки – 24,3%, что значительно выше, чем у представителей других этнических групп. Однако особенностей клинического течения заболевания или каких-либо принципиальных биологических отличий у них не обнаруживается. Также следует отметить, что частота встречаемости различных вариантов точек разрыва в гене PML (bcrl, bcr2, ЬсгЗ) отличается в зависимости от этнического происхождения. Например, отмечают большую частоту выявления (63- 75%) у больных латиноамериканского происхождения bcrl транскрипта, чем у больных в Италии – 59,4%, Испании – 56%, Великобритании – 61%, США – 54%. Столь же высокие цифры по частоте определения первого варианта транскрипта отмечены и у больных из Азии – в Китае, например, встречаемость составляет 69%. Полагают, что у больных из Латинской Америки, большинство из которых являются метисами, то есть потомками кавказоидов и американских аборигенов, иммигрировавших в Америку из восточной Азии почти 12 тысяч лет назад, сохранилась генетическая предрасположенность, свойственная азиатам, к более высокой частоте bcrl.

В последние годы все больше описывается случаев возникновения ОПЛ как вторичного лейкоза, связанного с предшествующей химиотерапией и облучением. Большие многоцентровые исследования свидетельствуют о том, что вторичный ОПЛ в большинстве случаев возникает не позднее трех лет после завершения химиотерапии по поводу первичного онкологического заболевания ингибиторами топоизомеразы II (антрациклины, или митоксантрон, реже – этопозид). У 57% больных первичной опухолью был рак молочной железы, далее следуют лимфомы, значительно реже лимфогранулематоз. Среднее время от завершения терапии по поводу первичной опухоли до момента диагностики вторичного ОПЛ составляет 24 месяца (от 15 месяцев до 8 лет). По мере увеличения агрессивности химиотерапевтического воздействия увеличивается вероятность развития вторичного ОПЛ, как, впрочем, может уменьшаться и временной интервал от момента завершения химиотерапии и возникновения острого лейкоза. Все вторичные ОПЛ были отнесены к классическому гипергранулярному варианту, во всех этих случаях выявлялась транслокация t (15; 17), результаты терапии при них не отличались от таковых при первичных ОПЛ. Все исследователи отмечают, что прогноз при вторичном ОПЛ столь же оптимистичный, как и при de novo в случаях, если использовать адекватную химиотерапевтическую тактику.

Интересно отметить, что описаны промиелоцитарные властные кризы хронического миелолейкоза (ХМЛ). В описываемых случаях промиелоцитарный бластный криз был диагностирован у больных с ранее доказанным хроническим миелолейкозом. В одном случае диагноз промиелоцитарного криза подтверждается морфологически, иммунофенотипически и цитогенетически (FISH-исследование на t). В другом случае при властном кризе выявляют типичный маркер ОПЛ – транскрипт PML-RARa.

Симптомы

ОПЛ представляет собой четко очерченную нозологическую форму с настолько характерными клинико-лабораторными признаками (типичная морфология опухолевых клеток, тяжелый геморрагический синдром, гематомный тип кровоточивости, избыточно активированный фибринолиз, ДВС-синдром, обычно лейкопения), что диагноз порой можно установить, основываясь лишь на клинических проявлениях. При этом в клинической практике можно столкнуться и со случаями ОПЛ, которые протекают не столь драматично – отсутствуют проявления геморрагического синдрома, больные в течение нескольких месяцев могут наблюдаться по поводу лейкопении, умеренной тромбоцитопении.

Проявления геморрагического синдрома (кровоточивость десен, повышенная травмируемость кожных покровов, синяки, петехии, нередко кровотечения из носа, желудочно-кишечного тракта) имеются у 90% пациентов на момент диагностики. Гепатоспленомегалия или лимфоаденопатия определяются менее чем у 20% пациентов.

Читать еще:  Лекарства от анемии

У 80% больных манифестация заболевания характеризуется лейкопенией (медиана числа лейкоцитов составляет 1,8х10 9 /л.), причем, чаще всего лейкопения обнаруживается у больных с гипергранулярным вариантом ОПЛ. Хотелось бы отметить, что если у больного в момент диагностики острого лейкоза определяется лейкопения менее 1х10 9 /л., особенно в сочетании с гипофибриногенемией, то с большой долей вероятности можно предполагать промиелоцитарный вариант ОМЛ. У 15-20% пациентов, преимущественно с гипогранулярным вариантом заболевания, в дебюте болезни выявляется гиперлейкоцитоз (медиана 83х10 9 /л.) с увеличением числа лейкоцитов до 150 и более тысяч. У подавляющего числа больных (80-90%) определяется анемия, причем у половины из них концентрация гемоглобина составляет менее 100 г/л. У 75% больных содержание тромбоцитов снижается до 50х10 9 /л. и ниже. Лабораторные признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови и истощенного фибринолиза определяются у 80-90% пациентов.

Диагностика

Морфологические особенности опухолевых клеток при ОПЛ настолько характерны, что в большинстве случаев не требуется никаких дополнительных методов исследования для установления правильного диагноза. С момента выделения ОПЛ в отдельную форму ОМЛ, все исследователи отмечали, что бластные клетки при ОПЛ прежде всего характеризуются значительным ядерным полиморфизмом и наличием крупной фиолетово-бурой зернистости, густо заполняющей цитоплазму. Вне всякого сомнения, эти морфологические признаки свойственны классическому – гипергранулярному – варианту ОПЛ. Гипогранулярный вариант определяется в 15-20% всех случаев ОПЛ. При обычной окраске в цитоплазме опухолевых клеток обнаруживается лишь несколько мелких гранул или они не выявляются вовсе, при этом все остальные признаки (клинические, цитогенетические) ОПЛ присутствуют.

Для ОПЛ исключительно важным является получение адекватного костномозгового пунктата, так как большинство форм характеризуется глубокой лейкопенией. Также высока вероятность того, что аспират костного мозга свернется, и диагностический материал не будет получен.

В большинстве случаев ОПЛ (90-95%) процент миелобластов составляет менее 30, в среднем 8-10. Основным опухолевым субстратом являются аномальные промиелоциты, в цитоплазме которых содержится множество грубых азурофильных гранул, плотность которых часто такова, что контуры ядра клетки не определяются. Азурофильные гранулы обычно больше по размерам (иногда в несколько раз) и более яркие по окраске, чем в нормальных промиелоцитах. Часто при морфологическом анализе выявляется небольшая популяция промиелоцитов, которые содержат обильную, необычно нежную, ржавого цвета зернистость. Ядро клеток характеризуется исключительным разнообразием (и по размерам, и по форме, и по структуре). Ядерный хроматин может быть нежным, «бластным» по структуре, или скомканным, грубым, неоднородным, как у незрелых моноцитов. Причем, клетки с моноцитоидным ядром содержат относительно редкие гранулы. Иногда может выявляться популяция клеток с очень необильной азурофильной зернистостью, но резко базофильной цитоплазмой, в которых ядро двухдольчатое или как-то необычно разделено на доли. Размеры большинства таких клеток в два раза меньше, чем у нормального промиелоцита. Эти гипербазофильные промиелоциты чаще всего выявляются в незначительном количестве. Реже они могут составлять основную популяцию клеток периферической крови, при этом в костном мозге будут присутствовать классические гипергранулированные промиелоциты. Гипербазофильные промиелоциты могут иногда напоминать микромегакариоциты, тем более что в этих клетках в ряде случаев описываются цитоплазматические выросты.

В 90-95% случаев гипергранулярного варианта ОПЛ в промиелоцитах обнаруживаются множественные тонкие палочки Ауэра, часто переплетенные между собой, напоминающие «вязанки хвороста». В некоторых случаях эти пучки палочек Ауэра легче выявляются на недокрашенных мазках, нежели на хорошо прокрашенных препаратах. В редких случаях в промиелоцитах определяются крупные, круглые или овальные азурофильные включения, напоминающие таковые при синдроме Чегиака-Хигаси. В созревающих нейтрофилах при ОПЛ могут определяться диспластические признаки – малосегментированное ядро и уменьшение числа гранул в цитоплазме. Мазок периферической крови в ряде случаев обнаруживает морфологические признаки разрушения эритроцитов вследствие диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) – анизоцитоз, сфероцитоз. При микрогранулярном варианте ОПЛ зернистость в промиелоцитах очень нежная, менее плотная, иногда совсем отсутствует. Ядро в клетках отличается значительной уродливостью – складчатое, дольчатое, напоминающее моноциты. Почти всегда можно найти клетки с характерными палочками Ауэра или подобными им включениями.

Интересен тот факт, что при тщательном микроскопическом исследовании опухолевых клеток ОПЛ могут быть выделены определенные морфологические признаки, позволяющие предположить наличие тех или иных цитогенетических аномалий, свойственных различным вариантам ОПЛ. Выделено 15 морфологических подтипов ОПЛ. Оценивалась форма ядра (правильная – округлая или овальная; неправильная – бобовидная, двухлопастная, дольчатая), степень гранулированности цитоплазмы (гипергранулярная и гипогранулярная, азурофильные гранулы), наличие или отсутствие палочек Ауэра. Также отдельно оценивалось присутствие базофильных гранул, гранул Чегиака-Хигаси, наличие пельгероподобных клеток. Анализ сделан на небольшом материале, (90 пациентов) и, конечно, не может служить однозначным руководством к определению цитогенетического варианта ОПЛ без проведения самого цитогенетического анализа. Любая морфологическая оценка является в достаточной степени субъективной и, по-видимому, требует экспертного подхода. Тем не менее, если при ОПЛ бластные клетки характеризуются правильной 4 формой ядра (не дольчатое, не двухлопастное) с четкими контурами, отсутствием пучков палочек Ауэра, мелкой зернистостью, если встречается большое количество пельгероподобных клеток, то можно предположить, что при данном ОПЛ будет выявлена транслокация t (15; 17) с химерным геном PLZF/RARoc.

Помимо столь подробного дифференцирования разных морфологических вариантов ОПЛ, существуют более простые способы выделения различных подтипов ОПЛ. Итальянские исследователи предлагают обращать внимание на следующие формы: 1) классический гипергранулярный ОПЛ; 2) микрогранулярный ОПЛ; 3) ОПЛ с избытком базофилов; 4) эозинофильный лейкоз с маркером ОПЛ PML-RARa; 5) ОПЛ с базофильными гранулами; 6) морфологически подобный ОПЛ лейкоз без классических маркеров.

Обычная гистологическая характеристика ОПЛ (по данным трепанобиопсии костного мозга) включает в себя резко гиперклеточный костный мозг, представленный, в основном, атипичными промиелоцитами с единичными островками остаточного нормального гемопоэза. Редко встречаются скопления эритробластов, единичные мегакариоциты. Аномальные промиелоциты характеризуются интенсивно окрашенной эозинофильной цитоплазмой при окраске гематоксилин-эозином. В цитоплазме четко видна зернистость, которая может напоминать таковую у тучных клеток или эозинофилов. Причем, даже в гистологическом препарате могут быть видны палочки Ауэра. Границы цитоплазмы у опухолевых клеток чаще всего неправильные или плохо определяются. При малом увеличении аномальные промиелоциты могут напоминать также плазматические клетки. При ОПЛ в костном мозге отмечается резкое увеличение васкуляризации и такой показатель, как «плотность микрососудов» (число сосудов на одно поле зрения при увеличении 600х), существенно превышает контрольные показатели: 7 в сравнении с 2,4 сосудов на одно поле зрения (р 2 и более или идарубицин в дозе 12 мг/м 2 ) как в период индукции, так и консолидации; во-вторых, поддерживающее лечение осуществлять после завершения программы индукции/консолидации. Несмотря на эти, казалось бы, абсолютно четкие принципы современной терапии ОПЛ, многие вопросы остаются открытыми. Так неясно, нужен ли цитарабин в терапии ОПЛ; какие антрациклиновые антибиотики и их дозы наиболее эффективны; вариант поддерживающей терапии и ее продолжительность.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector