alkov.su

7 методов диагностики MALT лимфомы

Лимфомы

ЧТО ТАКОЕ ЛИМФОМА

Лимфома– это разнородная группа онкологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление “опухолевых” лимфоцитов.

Лимфоцит– клетка крови, являющаяся главным компонентом иммунной системы организма. При лимфоме в результате бесконтрольного деления “опухолевых” лимфоцитов их потомки заселяют лимфатические узлы и различные внутренние органы, вызывая нарушение их нормальной работы. Термином “лимфома” обозначают большое количество различных видов заболевания, существенно отличающихся друг от друга по своим проявлениям и подходам к их лечению. Все лимфомы разделяют на 2 большие группы: лимфогранулематоз (другое название болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы.

СИМПТОМЫ ЛИМФОМ

Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее.

Другими симптомами, встречающимися при лимфоме, являются:

  • Слабость
  • Повышение температуры тела
  • Потливость
  • Потеря веса
  • Нарушения пищеварения

ДИАГНОСТИКА ЛИМФОМ

Чтобы поставить диагноз лимфомы необходимо пройти обследование у специалистов. Традиционно лимфомами занимаются врачи-онкологи и врачи-гематологи.

Лабораторная диагностика.Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: “Есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?” Если врач находит опухолевые (лимфомные) клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: “С каким видом лимфомы мы имеем дело?”

Исследование костного мозгатакже проводится с целью установить: “Есть ли опухолевые (лимфомные) клетки в костномозговой ткани?” Дополнительные методы исследования позволяют уточнить ряд особенностей лимфомы. К ним относятся иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

Лучевая диагностика(рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре. Методы лучевой диагностики применяют для определения стадии лимфомы.

ВИДЫ ЛИМФОМЫ

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем 4-ую редакцию классификации ВОЗ (2008) в полном объеме. При желании каждый может ознакомиться с ней настолько, насколько считает для себя необходимым.

Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения

В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов:

  • В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников).

В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов:

  • Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома)
  • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома
  • Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты)
  • Волосатоклеточный лейкоз
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома
  • Болезни тяжелых цепей
  • Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома
  • Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа
  • Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты)
  • Фолликулярная лимфома
  • Лимфома из клеток мантийной зоны
  • Диффузная В-крупноклеточная лимфома
  • Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома
  • Первичная экссудативная лимфома
  • Лимфома / лейкоз Беркитта

Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов

  • Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов:

  • Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
  • Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
  • Агрессивный NK-клеточный лейкоз
  • Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+)
  • Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
  • Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией
  • Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома
  • Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки
  • Грибовидный микоз / синдром Сезари
  • Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи
  • Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная
  • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
  • Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением

СТАДИИ ЛИМФОМЫ

Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы к лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно отличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и многие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований (цитогенетических, иммунологических, молекулярных др.), состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевании и т.д. Тем не менее, информация о стадии заболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: I-ю, II-ю, III-ю и IV-ю. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или Б. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса. Если используют букву А – это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву Б – это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов.

В классификации выделено четыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные) – I-я и II-я стадии и распространенные – III-я и IV-я стадии.

I-я стадия– допускается вовлечение в лимфомный процесс одной области лимфатических узлов

II-я стадия– допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма – это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).

III-я стадия– допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.

IV-я стадия– заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др.

ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОМЫ

Выбор программы лечения зависит от вида лимфомы и состояния больного.

  • Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога). Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания: увеличения лимфатических узлов, усиления слабости, повышения температуры тела и др. являются сигналом для начала лечения. При местно распространенных стадиях часто используют радиотерапию – облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии. Спектр возможных препаратов для лечения индолентных лимфом достаточно велик: хлорбутин, флударабин, циклофосфан, винкристин, ритуксимаб и др. Индолентные лимфомы относятся к заболеваниям, полное излечение которых сегодня представляется маловероятным. Основной целью лечения индолентных лимфом считают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного.
  • Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела Ритуксимаб.
  • Высоко агрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение. Однако, это возможно не во всех случаях.
  • Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

7 методов диагностики MALT лимфомы

MALT-лимфома (экстранодальная маргинальной зоны В-клеточная лимфома, ассоциированная со слизистыми оболочками) представляет собой особую форму экстранодальных неходжкинских лимфом (НХЛ), субстратом которой являются достаточно зрелые злокачественно трансформированные лимфоциты, происходящие из солитарных лимфоидных фолликулов слизистых оболочек. Лимфомы ЖКТ встречаются довольно редко, составляя 1–3,5 % всех злокачественных новообразований этой локализации. Гендерных различий в заболеваемости MALT-лимфомой не отмечено. Пик заболеваемости приходится на возраст 45–60 лет. Несмотря на большое количество сведений о MALT-лимфоме, полученных за два последних десятилетия, алгоритмов диагностики и оптимального лечебного подхода для данной нозологической формы опухоли пока не разработано.

Читать еще:  Трофические язвы на ногах медикаментозное лечение

Цель и задачи. Исследование и разработка эффективного алгоритма диагностики и тактики лечения гигантских MALT-ЛИМФОМ осложненных стенозом и непроходимостью желудка.

Материалы и методы. Проанализированы прогностическая ценность инструментальных и лабораторных методов диагностики. Сформированы алгоритмы тактики ведения больных с осложненными MALT-лимфомами, основанные на клинических наблюдениях и анализе библиографических, реферативных баз данных PubMed, Web of Science, Scopus. Было отобрано 9 статей, опубликованных в период с 2008 по 2018 год, посвященных диагностике и лечению MALT-лимфом желудка, в том числе осложненных форм.

Результаты. Согласно общепризнанной точке зрения, первостепенное значение в диагностическом поиске имеет проведение ФЭГДС с биопсией. При ФЭГДС в 75% случаев выявляется гиперемия слизистой пищевода в дистальном отделе. В желудке натощак обнаруживается значительное количество пенистой секреторной жидкости, слизи. Складки слизистой тела желудка резко гипертрофированы, бугристые, плотные, суживают просвет желудка, при инсуффляции не расправляются. При взятии биопсии № 1 отмечается фрагментация ткани. Слизистая желудка в антральном отделе ярко гиперемирована, отечна. Луковица ДПК обычной формы, слизистая ярко гиперемирована, резко отечна, контактно кровоточит. Биопсия № 2. Складки слизистой ДПК не сглажены, в просвете отсутствует желчь. Часто наблюдается картина неэрозивного эзофагита. Результат биопсии: гистологическая картина соответствует лимфобластной лимфоме. При УЗИ органов брюшной полости: признаки объемного образования брюшной полости гигантских размеров. Общий анализ крови может предоставить важную информацию о тканях и органах. Нередко у пациентов выявляются маркеры воспаления – повышенная скорость оседания эритроцитов и увеличенная концентрация С-реактивного белка. Иммунологическое фенотипирование циркулирующих лимфоцитов можно определить с помощью проточной цитометрии. Мальтомы имеют иммунофенотип, напоминающий лимфомы из клеток маргинальной зоны. Рентгеноскопия желудка позволяет получить дополнительную информацию о локализации и размерах опухоли. Характерны следующие симптомы: 1) дефект наполнения (чаще плоский); 2)при инфильтрации опухолью мышечного слоя – прерывание перистальтической волны; 3)при изъязвлении опухоли определяется неглубокая ниша. При осложненных MALT-лимфомах исключительно консервативная терапия неэффективна. Наиболее благоприятный прогноз отмечается при выполнении гастрэктомии с эзофагоэнтероанастомозом конец-в-конец, спленэктомия, лимфаденэктомия. Рекомендуется адъювантная химиотерапия по программе R-B (ритуксимаб + бендамустин).

Выводы. Своевременная диагностика, выполнение радикального оперативного лечения и выбор адекватной схемы иммунохимиотерапии позволяют добиться радикального излечения у больных гигантской MALT-лимфомой.

Лечение лимфомы желудка (MALT-лимфомы) в Германии

MALT-лимфома – это злокачественная опухоль из лимфоидной ткани. Одно из самых частых мест её первичной локализации – желудок (55% случаев). Заболевание имеет благоприятный прогноз. В большинстве случаев достижение полной эндоскопической ремиссии возможно без хирургического вмешательства.

На портале Booking Health представлены 79 немецких клиник по лечению лимфомы желудка (MALT-лимфомы)

Диагностика лимфомы желудка (MALT-лимфомы)

Для диагностики MALT-лимфомы используются следующие инструментальные и лабораторные методы диагностики:

  • Компьютерная томография – для визуализации опухоли и оценки распространенности онкологического процесса
  • Анализы крови на СПИД, гепатит С
  • Клинический анализ крови – для выявления анемии, тромбоцитопении, лейкопении
  • Биопсия красного костного мозга (в случае патологически низкого уровня в крови лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов)
  • Эндоскопическое исследование желудка с выполнением биопсии. Образцы тканей берут с 8-12 подозрительных участков слизистой оболочки

В клиниках Германии также проводится определение хромосомных аномалий методом FISH. Это необходимо для оценки прогноза MALT-лимфомы желудка и определения оптимальной терапевтической тактики.

Диагностика необходима также после лечения. Биопсия слизистой оболочки желудка проводится повторно, для оценки результатов терапии. Но делают это не ранее чем через несколько месяцев после лечения, так как даже после полной ремиссии лимфоидная инфильтрация может сохраняться еще некоторое время.

Рекомендуемые клиники для диагностики лимфомы желудка (MALT-лимфомы) в Германии:

Университетская клиника Дюссельдорф

Университетская клиника Мюнхенского университета им. Людвига-Максимилиана

Клиника Заксенхаузен – Академическая клиника Франкфуртского университета

Лечение лимфомы желудка (MALT-лимфомы)

Антибактериальное лечение. При MALT-лимфоме обязательно проводится эрадикационная терапия, направленная на уничтожение возбудителя язвенной болезни Helicobacter Pylori.

Результаты такого лечения:

  • В 62% случаев наблюдается полная эндоскопическая ремиссия
  • В 12% случаев – частичная ремиссия
  • В 4% случаев – стабилизация (остановка роста опухоли)
  • В 2% случаев – прогрессирование (увеличение опухоли)

На такое лечение может потребоваться несколько месяцев. Больному назначаются антибиотики и ингибиторы протонной помпы.

Лучевая терапия. Дистанционная лучевая терапия используется, если MALT-лимфома не исчезает после лечения антибиотиками. Она может уменьшить опухоль или полностью устранить её. Также лучевая терапия применяется на ранних этапах лечения, когда опухоль имеет большие размеры и вызывает множество неприятных симптомов. Уменьшение размеров MALT-лимфомы с помощью радиационного облучения позволяет значительно улучить качество жизни пациента на период терапевтического курса.

Моноклональные антитела. Препарат ритуксимаб назначается для уменьшения размеров MALT-лимфомы, если она плохо реагирует на эрадикационную терапию антибиотиками.

Химиотерапия. Применяется, начиная с 3 стадии MALT-лимфомы. Эта опухоль хорошо реагирует на цитостатические препараты. Она уменьшается в размерах.

Хирургическое лечение. Используется редко, так как большинство пациентов могут быть излечены без операции. Хирургическое лечение применяется:
Если MALT-лимфома не отвечает на другие методы терапии
В случае развития осложнений (упорные кровотечения)
Когда опухоль вызывает полную непроходимость желудочно-кишечного тракта

В этом случае проводится резекция желудка или гастроэктомия (полное удаление желудка). После лечения MALT-лимфомы нужен постоянный контроль заболевания. Пациенту проводят биопсию желудка через каждые 6 месяцев в течение первых двух лет. Далее – один раз в год.

Рекомендуемые клиники для лечения лимфомы желудка (MALT-лимфомы) в Германии:

Университетская клиника Мюнхенского университета им. Людвига-Максимилиана

Клиника Св. Винцентиуса-академическая клиника университета Фрайбург

Университетская клиника Шарите Берлин

Реабилитация при лимфоме желудка (MALT-лимфоме)

После лечения тяжелых онкологических заболеваний большинству больных требуется реабилитация. Она подразумевает:

  • Профилактику осложнений, которые могут возникнуть в результате лечения. Это может быть пневмония, лимфостаз, тромбоэмболические или инфекционные осложнения.
  • Восстановление здоровья человека. Проводится устранение последствий хирургических операций и химиотерапии. С помощью различных лечебных и реабилитационных мероприятий проводится восстановление функции внутренних органов.
  • Восстановление трудоспособности. Человек должен не просто сохранять жизнеспособность. Он должен иметь физические и интеллектуальные возможности, достаточные для занятия трудом.
  • Психологическая поддержка. В первую очередь требуется пациентам, трудоспособность которых пострадала в результате болезни. Немаловажное значение имеет и ухудшение внешнего вида.
  • Восстановление внешности. В Германии при необходимости можно с помощью хирургических и других методов восстановить дефекты внешности, вызванные онкологическим заболеванием. Например, провести реконструкцию молочной железы.
  • Социально-бытовое восстановление. Человека обучают взаимодействовать в социуме и выполнять повседневные бытовые задачи в новых условиях, при сниженной трудоспособности.

В немецких клиниках реабилитация проводится комплексно. Здесь пациентам обеспечивается качественный уход. Наблюдение врачей и проведение консервативного лечения позволяет избежать осложнений, возникающих после лечения онкологических заболеваний. В Германии активно используется психотерапия, физиотерапевтические процедуры и лечебная физкультура.

В реабилитационном процессе принимают участие специалисты разного профиля. Это массажисты, логопеды, специалисты по лечебной физкультуре, физиотерапевты. Проводится социально-трудовая реабилитация. При необходимости человека обучают, как правильно питаться, ухаживать за колостомой или уростомой и т.д.

В Германии реабилитация проходит с максимальным уровнем комфорта для пациента. Результаты человек ощущает довольно быстро, что улучшает его мотивацию и способствует дальнейшему восстановлению.

MALT-лимфома желудка: современное состояние проблемы

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Helicobacter pylori, MALT-лимфома, эпидемиология, патогенез, химиотерапия

Средний показатель заболеваемости MALT-лимфомами желудка составляет 1 на 100 000 населения в год [1]. Тем не менее заболеваемость мальтомами сильно варьирует. Так, в Северной Африке заболеваемость мальтомами желудка достигает 6,3 на 100 000 в год у мужчин и 3,8 на 100 000 у женщин, а в Германии средний показатель заболеваемости MALT-лимфомами желудка составляет 0,2 на 100 000 населения в год [2]. Лимфома маргинальной зоны, ассоциированная со слизистыми оболочками (Mucosa Associated Lymphoid Tissue – MALT), составляет 7,6% всех неходжкинских лимфом. Процесс может возникать в любых экстранодальных зонах, но большую часть (треть всех случаев) составляют лимфомы желудка [3]. Средний возраст заболеваемости MALT-лимфомами желудка составляет 61 год [4]. У 90% пациентов развитие MALT-лимфом желудка ассоциируется с Helicobacter pylori [5]. Данные авторитетных источников свидетельствуют о том, что заболеваемость MALT-лимфомами желудка в экономически развитых странах снижается, что обусловлено уменьшением уровня инфицирования H. pylori [6]. Средняя заболеваемость женщин MALT-лимфомами желудка несколько превышает таковую у пациентов мужского пола, соотношение равно 1,1–1,2 : 1 [7].

Хронический H. pylori-ассоциированный гастрит, рак желудка и MALT-лимфома желудка. Что общего?

H. pylori широко распространена в человеческой популяции. В высокоразвитых странах инфицированность H. pylori населения в целом составляет 30%, а людей старше 50-летнего возраста – более 50% [8]. В развивающихся странах показатель инфицированности H. pylori превышает 60–70% [9].

Читать еще:  Чем опасен резус-конфликт при беременности

MALT-лимфома тесно ассоциирована с хроническими воспалительными процессами, сопровождающимися повышенной пролиферацией экстранодальной лимфоидной ткани. В 90% случаев фактором, стимулирующим хроническое воспаление слизистой оболочки желудка (СОЖ), является H. pylori [10]. Таким образом, H. pylori-ассоциированный гастрит практически всегда предшествует появлению MALT-лимфомы [11]. Показано, что гиперплазия лимфоидной ткани в СОЖ (MALT) связана с активацией H. pylori T-лимфоцитов [12]. T-лимфоциты, сенсибилизированные H. pylori, стимулируют пролиферацию B-лимфоцитов, сопровождающуюся формированием организованной лимфоидной ткани в СОЖ. Однако только у немногих пациентов с гиперплазией лимфоидной ткани развивается MALT-лимфома желудка.

Доказано, что возникновение MALT-лимфомы желудка обусловлено генетическими факторами человека и степенью вирулентности H. pylori. Так, при попадании в макроорганизм Н. pylori контактирует с толл-подобными рецепторами (toll-like receptors – TLR) слизистых оболочек пищеварительного тракта. Эпителиоциты желудка экспрессируют TLR 2, 4, 5 и 9-го типов, взаимодействующие с липопротеинами, липополисахаридами и флагеллинами бактерии [13]. Активация TLR воздействует на секрецию цитокинов эпителиальными клетками, процессинг и презентацию антигенов инфекционного агента клеткам хозяина [14]. Показано, что полиморфизм TLR4-рецептора (toll-like receptor 4) – главного рецептора липополисахарида B-клеток мантийной зоны – обусловливает извращенный иммунный ответ, что может индуцировать возникновение MALT-лимфомы желудка [15]. Со временем под влиянием перманентной антигенной стимуляции В-лимфоциты накапливают различные генетические аберрации: t(11;18)(q21;q21), t(1;14)(p22;q32) и t(14;18)(q32;q21). Хромосомная транслокация t(11;18)(q21;q21) затрагивает сайт гена API2 (apoptosis inhibitor 2)-MALT1, увеличивая его активность. Продукт этого гена – протеин MALT1 способен деактивировать серию каспаз, участвующих в процессе апоптоза, и, соответственно, обладает антиапоптотическим свойством. Для MALT-лимфом также характерно нарушение нормальной активности важного супрессора опухоли – гена bcl-10 (В-cell lymphoma-10), что наблюдается при мутациях t(l;14)(p22;q32). В результате транслокации ген bcl-10 теряет свою проапоптотическую активность и противоопухолевый потенциал. При t(14;18)(q32;q21) происходит нарушение функции гена MALT1 [16]. Несмотря на то что эти транслокации затрагивают разные гены, все они приводят к активации ядерного фактора каппа-B (nuclear factor-kappa B – NF-κB), являющегося ключевым регулятором экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию и апоптоз лимфоцитов [17]. Транскрипционный фактор NF-κB состоит из двух субъединиц р50 и р65 и существует как комплекс с белком ингибиторной субъединицей (inhibitory subunit) NF-κB (IκB) в неактивной форме. Активация компонента IκK приводит к фосфорилированию NF-κB с последующим отщеплением IκB. При этом NF-κB транслоцируется в ядро и активирует онкогены [18]. Показано, что активация NF-κB в наибольшей степени характерна для cagA-позитивных штаммов H. pylori, что обусловлено их способностью индуцировать экспрессию особого продукта транскрипции, обеспечивающего выработку эпителиоцитами интерлейкина 8, активацию пролиферации и апоптоза, изменение цитоскелета эпителиальной клетки, обеспечивающее ее максимальное удобство для адгезии бактерий [19]. Переданный эпителиоциту пептидогликан выполняет роль активатора неспецифического ответа посредством NF-κB.

Считается, что гипергастринемия в сочетании с другими факторами роста (HGF, TGF-альфа, EGF) индуцирует развитие неопластической трансформации как эпителиальных, так и лимфоидных клеток посредством мутаций ряда протоонкогенов (C-myc, K-ras, C-fos). При раке желудка, как и при MALT-лимфоме, отмечается усиление экспрессии циклооксигеназы-2, связанной с гипергастринемией и другими факторами роста, способствующими ангиогенезу (простагландины, bFGF, VEGF) [23].

На сегодняшний день не до конца ясна природа антигена H. pylori, стимулирующего клоновую пролиферацию B-лимфоцитов. Нуждается в детализации функция дендритных клеток и провоспалительных цитокинов в развитии MALT-лимфомы. Не совсем понятна специфика активации дендритных клеток у пациентов с MALT-лимфомами. Необходимо продолжить исследование путей опухолевой прогрессии у пациентов, инфицированных H. pylori, при помощи определения экспрессии ключевых регуляторных молекул: Ki-67, Bcl-2, p53.

Современные подходы к лечению MALT-лимфом желудка

Выбор тактики лечения MALT-лимфом определяется стадией заболевания. У пациентов с I стадией MALT-лимфомы, за исключением пациентов с транслокацией t(11;18), следует применить эрадикационную терапию H. pylori. Если после проведения эрадикационной терапии симптомы заболевания сохраняются, рекомендуется проведение эндоскопического исследования желудка и выполнение инвазивных методов определения H. pylori в сроки до 3 месяцев от начала лечения (уровень доказательности II A). При наличии морфологической регрессии MALT-лимфомы и успешной эрадикации H. pylori требуется динамическое наблюдение через 3 месяца от начала терапии. Если схема первой линии эрадикационной терапии была неэффективной, требуется проведение эрадикации H. pylori схемой второй линии. Безуспешность применения второй линии эрадикационной терапии определяет необходимость выполнения посева H. pylori на чувствительность к антибиотикам. Отсутствие регрессии MALT-лимфомы после проведения эрадикационной терапии определяет необходимость проведения лучевой терапии. При этом в зону облучения следует включать желудок и перигастральные лимфатические узлы. Рекомендуемая разовая очаговая доза – 2 Гр, суммарная очаговая доза – 30–40 Гр. При каждом сеансе облучения желудок должен быть одинакового объема (уровень доказательности III В). При наличии MALT-лимфомы после успешной эрадикации возбудителя рекомендуется выжидательная тактика с перманентным эндоскопическим мониторингом каждые 3 месяца в течение года. В отсутствие улучшения в течение года решается вопрос о назначении лучевой терапии или химиотерапии с ритуксимабом. Эффективность лучевой терапии оценивается через 3–6 месяцев, в случае отрицательных результатов назначается химиотерапия. Назначение химиотерапии показано пациентам с MALT-лимфомами, не ответившим на антибактериальную и лучевую терапию, а также при диссеминированной стадии заболевания. В химиотерапии MALT-лимфом применяют схемы с алкилирующими препаратами (циклофосфан или хлорамбуцил), антрациклинсодержащие схемы, схемы с митоксантроном и преднизолоном, пуриновыми аналогами нуклеозидов (флударабин, кладрибин) [24].

В отсутствие активной инфекции H. pylori и при отрицательных серологических тестах пациентам с I и II стадиями MALT-лимфомы, так же как и больным с t(11;14), лечение заболевания начинается с лучевой терапии. При этом у больных с t(11;14) при наличии остаточной опухоли требуется дополнительное локальное облучение в дозе 10–14 Гр, после 2–3-недельного перерыва по окончании основного курса лучевой терапии. Наличие противопоказаний к лучевой терапии определяет необходимость применения монотерапии ритуксимабом (уровень доказательности III С). При полной ремиссии требуется эндоскопическое обследование пациентов не реже 1 раза в 6 месяцев, а затем ежегодно.

Наличие IV – распространенной – стадии MALT-лимфомы предусматривает динамическое наблюдение за пациентом в отсутствие болевого синдрома или осложнений, требующих хирургического вмешательства. Болевой синдром диктует необходимость применения иммунохимиотерапии или локальной лучевой терапии на пораженную часть органа в суммарной дозе 20–40 Гр в зависимости от переносимости лечения. При рецидиве может назначаться монотерапия ритуксимабом или комбинированное лечение, включающее ритуксимаб и цитостатическую терапию [25].

ГистоFISH анализ всех специфических аберраций на парафиновых срезах

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) – новейший молекулярно-цитогенетический метод исследования, в процессе которого детектируется наличие и локализация специфических ДНК-последовательностей на хромосомах. В данном исследовании, основанном на методе FISH, выявляются генетические аберрации, характерные для следующих онкогематологических заболеваний: хронический лимфолейкоз, MALT-лимфома и лимфома Беркитта.

Флуоресцентная гибридизация in situ, молекулярная диагностика онкогематологических заболеваний, хронический лимфолейкоз, лимфома Беркитта, лимфопролиферативные заболевания.

Analysis of all specific aberrations on paraffin slides (FISH Histology, quantitative), Lymphoproliferative disorders, Chronic lymphocytic leukemia (CLL), MALT lymphoma, Burkitt’s lymphoma.

Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH)

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Образец ткани в парафиновом блоке

Как правильно подготовиться к исследованию?

Специальной подготовки не требуется. Для исследования используется уже предварительно подготовленный биологический материал (парафиновый блок с образцом биоматериала).

Преимущества исследования

  • Является чувствительным методом для идентификации хромосомных аберраций при количествах лейкозных клеток менее 10 9 , обеспечивая при этом быстрый анализ большого (>500) числа клеток. Метод обладает высокой точностью для идентификации неизвестных фрагментов хромосомной ДНК.
  • Для исследования могут быть использованы различные биоматериалы – аспираты тонкоугольной аспирационной биопсии, костного мозга, мазки крови, биоптаты, полученные на различных стадиях заболевания;
  • Исследование FISH может быть применено как к метафазным, так и к интерфазным ядрам, то есть к неделящимся клеткам;
  • Позволяет определить даже самые небольшие генетические аномалии, которые нельзя рассмотреть при помощи обычного микроскопа, при использовании соответствующих ДНК-зондов.

Общая информация об исследовании

Анализ с помощью флюоресцентной in situ гибридизации (fluorescence in situ hybridization, FISH) – молекулярно‐цитогенетический метод для идентификации генетических аберраций (отклонений от нормы). Изначально данный метод использовался как исследовательский для выявления наличия или отсутствия специфической ДНК последовательности в хромосомах, но благодаря прогностической и предсказательной ценности был внедрен в клиническую практику.

Метод основан на использовании флуоресцентно меченых ДНК-зондов, которые представляют собой искусственно синтезированные фрагменты ДНК (олигонуклеотиды), последовательность которых комплементарна последовательности ДНК исследуемых аберрантных хромосом. ДНК-зонды различаются по специфичности: для каждой хромосомной аномалии используются свои ДНК-зонды. Также зонды различаются по размеру: одни могут быть направлены к целой хромосоме, другие – к конкретному локусу (фрагменту хромосомы или гена).

Читать еще:  5 отличий компьютерной томографии от МРТ при исследовании анатомии гортани

После специальной процедуры – денатурации – молекула ДНК приобретает вид одноцепочечной нити. ДНК-зонд гибридизуется (связывается) с комплементарной ему нуклеотидной последовательностью и может быть обнаружен при помощи флуоресцентного микроскопа. Данное состояние интерпретируется как положительный результат FISH-теста. При отсутствии аберрантных хромосом несвязанные ДНК-зонды в ходе реакции “отмываются”, что при исследовании с помощью флуоресцентного микроскопа определяется как отсутствие флуоресцентного сигнала (отрицательный результат FISH-теста). Метод позволяет оценить не только наличие флуоресцентного сигнала, но и его интенсивность и локализацию. Таким образом, FISH-тест – это еще и количественный метод.

FISH имеет широкие возможности в клинической онкологии для обнаружения хромосомных аномалий в опухолевых клетках. Метод позволяет исследовать генетический состав клетки, как во время митоза, так и в интерфазе. FISH имеет высокую чувствительность – позволяет обнаружить индивидуальные гены, кроме того, в одном препарате могут быть использованы несколько зондов с различными красителями.

FISH-анализ широко применяется при лимфопролиферативных заболеваниях, являясь в ряде случаев определяющим фактором для подтверждения диагноза.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – самый частый вид лейкозов у взрослых. Характеризуется пролиферацией и увеличением в периферической крови количества морфологически зрелых лимфоцитов на фоне лимфоцитарной инфильтрации костного мозга, лимфатических узлов, селезенки и других органов. Клеточный субстрат хронического лимфолейкоза представлен чаще В-популяцией (около 30 %) и значительно реже — Т-лимфоцитами (около 70 %). В-лимфоциты при ХЛЛ не развиваются до плазматических клеток вследствие изменений в клеточном геноме. Это ведет к резкому уменьшению выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела. Заболевание чаще возникает у лиц старше 65 лет, у 10-15 % больных в возрасте чуть старше 50 лет. До 40 лет хронический лимфолейкоз возникает крайне редко. Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще, чем женщины.

Симптомы обычно развиваются медленно, чаще выявляется случайно при обследовании по поводу других причин. При ХЛЛ наблюдаются следующие симптомы: кровоподтеки (если тромбоциты снижены), увеличение лимфатических узлов, печени или селезенка, чрезмерное потоотделение, ночная потливость, усталость, лихорадка, реинфекции, потеря аппетита, потеря веса.

Лимфома маргинальной зоны, ассоциированная со слизистыми (MALT, mucosa-associated lymphoid tissue) является третьим по распространенности подтипом неходжкинской лимфомы и составляет

7 % всех неходжкинских лимфом. Средний возраст, характерный для выявления MALT-лимфомы – 61 год. Это одна из немногих неходжкинских лимфом, которая чаще поражает женщин (соотношение 1,1:1).

Процесс может возникать в любых экстранодальных зонах (вне лимфатических узлов), но большую часть (85 % всех MALT-лимфом) составляют лимфомы желудка. Далее по частоте поражения следуют околоушные и слюнные железы (18-26 %), легкие (около 14 %), придаточный аппарат глаза (12 %), кожа (11 %), голова и шея (11 %), щитовидная (4-6 %) и молочная железа (2-3 %). Достаточно редко поражаются лимфатические узлы, селезенка или печень. Рецидивы MALT-лимфом часто случаются в других MALT-ассоциированных областях.

Показано, что приблизительно 90 % случаев МАLT-лимфом желудка связано с инфицированием H. рylori. У 70–80 % больных под влиянием эрадикационной (антихеликобактерной) терапии наблюдается регрессия MALT- лимфомы. Дифференциальная диагностику проводят с H. pylori-ассоциированным гастритом.

Лимфома Беркитта — агрессивная форма неходжкинской лимфомы. Развивается из В-лимфоцитов, характерна экстранодальная локализация опухоли, имеет склонность прорастать и распространяться за пределами лимфатической системы – в процесс вовлекается спинномозговая жидкость, кровь и костный мозг. Этиология до сих пор не выявлена. Одним из провоцирующих факторов считается длительная персистенция вируса Эпштейна-Барр в организме. Наиболее часто поражаются органы брюшной полости: тонкая кишка (чаще ее терминальный отдел), брыжейка, а также желудок, толстая кишка, брюшина, печень, селезенка. Специфическое поражение костного мозга наблюдается в 25-35 % случаев, центральной нервной системы – в 20-25 % случаев. Типично вовлечение почек, яичников, яичек, абдоминальных и забрюшинных лимфатических узлов, реже периферических лимфатических узлов. Чаще развивается у детей (в 30-50 % случаев), подростков и молодых людей (средний возраст 20-25 лет). Выделяют три основных типа лимфомы Беркитта:

  • Африканский тип (эндемическая) – встречается в основном в Африке. Установлена связь африканского типа лимфомы с инфекцией вирусом Эпштейна-Барра.
  • Европейский тип (спорадическая) – встречается во всем мире, поражает в основном детей и молодежь. Чаще всего опухоль образуется в кишечнике.
  • Лимфома Беркитта, связанная с иммунодефицитом – встречается у пациентов с ослабленным иммунитетом, прежде всего у больных СПИДом и у людей после трансплантации органов, которые принимают иммуносупрессоры.

Симптомы варьируются в зависимости от типа: лихорадка, потеря веса, вздутие живота, искажение лицевых костей, ночная потливость, кишечная непроходимость, увеличенная щитовидная железа, увеличенные миндалины.

Для чего используется исследование?

  • Для уточнения диагноза при подозрении на злокачественное заболевание крови, в том числе при Ph-отрицательных комплексных кариотипах, когда присутствует ген BCR/ABL, определяемый только методом FISH;
  • Для повторного консультирования при подозрении на наличие злокачественного заболевания крови;
  • Для выбора тактики лечения и прогноза заболевания, которые зависят от хромосомного состава опухоли;
  • Чтобы определить наличие или отсутствие конкретной хромосомной аберрации.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на наличие злокачественного заболевания крови, для выбора тактики лечения и оценки прогноза, который зависит от хромосомного состава опухоли.
  • Для подтверждения диагноза при наличии клинических предпосылок: клиническая картина заболевания, изменения гемограммы, наличие специфических синдромов – гиперпластический, геморрагический, анемический и др.);
  • Для контроля “минимальной остаточной болезни” после химиотерапии или пересадки костного мозга.

Что означают результаты?

Отсутствие аберрантных хромосом в исследуемом образце

Хромосомные аномалии, характерные для лимфопролиферативных заболеваний:

  • перестройки гена ATM;
  • трисомия 12 хромосомы (+12);
  • моносомия, делеция 13 хромосомы –(del(13),-13);
  • делеция ТР53 гена.

Прогностически значимыми являются следующие аберрации: делеция длинного плеча хромосомы 13 (13q-), трисомия 12 хромосомы, делеция длинного плеча хромосомы 11 (11q-). Делеция короткого плеча хромосомы 17 (17p-) является главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на терапевтическую тактику. Рекомендуется проводить скрининг на делецию 17p у всех пациентов, имеющих показания к началу терапии и/или при неэффективности стандартной терапии, особенно пациентам моложе 55 лет, которым может быть проведена аллогенная трансплантация.

t(11;18) (q21;q21) – наиболее распространенная хромосомная транслокация, связанная с MALT-лимфомой, которую не отмечают при других вариантах лимфом. Транслокация t(11;18) ассоциируется с более агрессивным течением.

Второй наиболее частой транслокацией, идентифицированной с MALT-лимфомой, является t (14;18)(q32; q21).Приблизительно в 4 % MALT-лимфомы желудка и 8 % MALT-лимфомы легких выявляется t(1;14) (p22;q32).Характерным для MALT-лимфом является также нарушение нормальной активности важного супрессора опухоли — гена BCL10, что наблюдается при t(1;14)(p22;q32).

Важно отметить, что лимфомы MALT не несут транслокацию t (11; 14) (q13; q32), типичную для лимфомы мантийных клеток.

  • перестройки С-MYC гена (t(8;14)(q24;q32)t(2;8)(p11;q24)t(8;22)(q24;q11)).

Выявление цитогенетического маркера лимфомы Беркитта – перестройки локуса гена C-MYC и транслокации t(8,14)(q24,q32) или ее вариантов t(2,8)(pl2,q24) или t(8,22)(q24,q11) позволяет диагностировать лимфому Беркитта. Перестройки гена C-MYC выявляется в 100 % случаев лимфомы Беркитта и является одним из главных диагностических критериев этого заболевания. В 80 % случаев встречается t(8;14)(q24;q32) перестройка локусов генов c-myc (8q24) и тяжелых цепей иммуноглобулинов Ig (14q32).

Изменения кариотипа являются независимым прогностическим фактором. При выявлении аберрации (13q-) можно прогнозировать стабильное состояние или медленное течение болезни и благоприятный ответ на терапию, если она является единственной (медиана выживаемости – 11 лет), в то время как остальные аберрации, в особенности (11q- ) и (17p- ) крайне неблагоприятны в прогностическом отношении (медианы выживаемости больных с трисомией 12 – 9,5 лет, ( 11q-) – 6,5 лет, (17p- ) – меньше 3 лет.

Кто назначает исследование?

Литература

1. Иммуногистохимические методы: Руководство / Ed. by George L. Kumar, Lars Rudbeck.: DAKO / Пер. с англ. под ред. Г.А.Франка и П.Г.Малькова. – М., 2011. – 224 с.

2. Wan TS, Ma ES. Molecular cytogenetics: an indispensable tool for cancer diagnosis. Chang Gung Med J. 2012. Mar-Apr: 35(2): 96-110. Review. PubMed PMID: 22537925.

3. Steven H. Swerdlow Diagnosis of ‘double hit’ diffuse large B-cell lymphoma and B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between DLBCL and Burkitt lymphoma: when and how, FISH versus IHC. Hematology . December 5, 2014 vol. 2014 no. 1 90-99

4. E. Zucca & Dreyling. Минимальные клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при MALT – лимфоме желудка. Москва. 2010г.

5. М. Ж. Алексанян, Е. А. Асеева, А. И. Удовиченко, Е. В. Домрачева. Цитогенетические исследования в гематологии. Организационные аспекты. Гематология и трансфузиология, 2012, т. 57, № 4. С.23 – 27.

6. Хронический лимфолейкоз у взрослых. Клинические рекомендации. Национальное гематологическое общество Российское профессиональное общество онкогематологов. 2016г.

7. И.А. Крячок, Е.О. Ульянченко, Т.В. Кадникова, И.Б. Титоренко и др. MALT-лимфома: причины возникновения, патогенез, классификация, клиническая картина. Клиническая онкология, № 1 (25), 2017.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector