alkov.su

Эффективность химиотерапии по схеме Folfox

Рак толстой кишки: паллиативная химиотерапия

Чаще всего используются фторурацил (с фолинатом кальция или без него), капецитабин (принимается внутрь, при его метаболизме образуется фторурацил), флоксуридин (фторурацил, соединенный с дезоксирибозой), иринотекан и оксалиплатин .

I. Фторурацил и фолинат кальция . Добавление фолината кальция повышает активность и токсичность фторурацила, достоверно увеличивает частоту ремиссий (она достигает 25%) и, по данным некоторых исследований, выживаемость. Основные побочные действия – понос , стоматит и угнетение кроветворения . Применяются 3 схемы, очень близкие по эффективности:

– Фторурацил и фолинат кальция (в высоких или низких дозах) еженедельно.

– Фторурацил и фолинат кальция ежедневно в течение 5 сут каждые 4-5 нед.

– Фторурацил и фолинат кальция путем в/в инфузии в течение 24 ч, 48 ч или дольше.

Длительная в/в инфузия фторурацила меньше угнетает кроветворение, но чаще вызывает стоматит и поражение кожи ( ладонно-подошвенная эритродизестезия ), чем струйное введение. Три рандомизированных испытания показали, что инфузия фторурацила (с помощью носимого дозатора) повышает медиану выживаемости менее чем на 1 мес. В Европе фторурацил часто назначают путем инфузий в течение 24 и 48 ч (в сочетании с фолинатом кальция). По сравнению со струйным введением эти схемы повышают частоту ремиссий, но не дают явного выигрыша в выживаемости.

II. Иринотекан в качестве 2-й линии химиотерапии повышает выживаемость и качество жизни. При неэффективности хотя бы одной схемы с фторурацилом он повышал годичную выживаемость с 15% (на фоне симптоматического лечения или фторурацила) до 36%. В США иринотекан обычно вводят по 125 мг/м2 еженедельно 4 раза с повторением курса каждые 6 нед. В Европе более популярна другая схема: 350 мг/м2 каждые 3 нед. Нет однозначных данных о преимуществе сочетаний иринотекана с фторурацилом и фолинатом кальция перед монотерапией, если больной уже получал фторурацил и лечение было неэффективным.

III. Оксалиплатин – препарат платины с диаминоциклогексановой группой, активный в отношении устойчивых к цисплатину ксенотрансплантатов опухолей человека. Его используют в Европе с середины 1990-х гг., и лишь недавно он разрешен к применению в США в сочетании с фторурацилом и фолинатом кальция ( схема FOLFOX ) при метастазируюшем раке толстой кишки, устойчивом к иринотекану. Схема FOLFOX эффективнее монотерапии оксалиплатином: в качестве 2-й линии химиотерапии схема FOLFOX вызвала ремиссию у 10% больных, оксалиплатин – у 1,3%, а фторурацил и фолинат кальция путем 48-часовой инфузии – ни у кого. Время до прогрессирования и симптоматический эффект также были больше на фоне схемы FOLFOX.

IV. Трехкомпонентные схемы 1-й линии химиотерапии сравнивались с фторурацилом и фолинатом кальция в нескольких рандомизированных исследованиях. В Европе иринотекан предпочитают сочетать с длительной инфузией фторурацила.

– IFL : иринотекан, 125 мг/м2, плюс фторурацил, 500 мг/м в/в струйно, плюс фолинат кальция, 20 мг/м2; еженедельно 4 раза, курс повторяют каждые 6 нед.

– FOLFIRI : фолинат кальция, 200 мг/м2, плюс фторурацил, 2,4 г/м2 (в/в инфузия за 24 ч), плюс иринотекан, 180 мг/м2; курс повторяют каждые 2 нед.

– FOLFOX : фолинат кальция плюс фторурацил (в/в струйно и далее 22- часовая инфузия, в 1-е и 2-е сутки) плюс оксалиплатин (дозы – см. гл. Оксалиплатин ).

– FUFOX : фторурацил в высоких дозах (в/в инфузия в течение 24 ч) плюс фолинат кальция плюс оксалиплатин.

– IROX : иринотекан и оксалиплатин.

Данные рандомизированных испытаний ( табл. 9.5 )

– Схемы IFL и FOLFIRI показали преимущество перед сочетанием фторурацила и фолината кальция в отношении частоты ремиссий, медианы выживаемости и времени до прогрессирования.

– В нескольких испытаниях схемы FOLFOX и FUFOX повышали частоту ремиссий и медиану времени до прогрессирования по сравнению со схемами, состоявшими из фторурацила и фолината кальция, но достоверного увеличения выживаемости показано не было.

– Схемы IFL, FOLFOX и IROX сравнивались в испытании, включившем 795 больных. Схема FOLFOX показала преимущество перед двумя другими в отношении частоты ремиссий, времени до прогрессирования и выживаемости. Кроме того, эта схема лучше переносилась: реже возникали тяжелый понос, рвота, обезвоживание и нейтропения с лихорадкой.

– Сравнивали эффективность схемы FOLFOX с переходом в случае прогрессирования болезни на FOLFIRI и обратной последовательности (сначала FOLFIRI, затем FOLFOX). Существенных различий в медиане выживаемости (21 мес), частоте ремиссий (55%), времени до прогрессирования (8 мес при первой последовательности и 3-4 мес – при второй) и токсичности не выявлено.

– Бевацизумаб . В крупном испытании (815 больных) добавление бевацизумаба к схеме IFL достоверно повысило частоту ремиссий и медиану выживаемости, при этом побочные действия усиливались ненамного: у некоторых больных возникала артериальная гипертония и были отмечены отдельные случаи перфорации кишечника. Бевацизумаб оказался эффективен и в сочетании с другими схемами.

Рекомендации по паллиативной химиотерапии. По-видимому, сочетание иринотекана или оксалиплатина с фторурацилом и фолинатом кальция повышает выживаемость по сравнению с последовательной монохимиотерапией. Кроме того, при использовании всех этих препаратов за все время лечения результаты лучше, чем при менее активной химиотерапии. Нет данных, говорящих о преимуществе схемы FOLFOX или FOLFIRI в качестве 1-й линии химиотерапии. Они отличаются по побочным действиям, что следует учитывать при индивидуальном подборе лечения. Очевидно, длительная инфузия фторурацила переносится лучше, чем его струйное введение, поэтому использовать схему IFL нежелательно.

Химиотерапия с применением оксалиплатина увеличивает продолжительность жизни

По сообщению исследователя из клиники Мейо, схема химиотерапии первой линии с применением оксалиплатина увеличивает продолжительность жизни больных с поздними стадиями колоректального рака.

Данные клинического испытания, проведенного ведущим национальным онкологическим институтом и представленные на ежегодной сессии Американского общества клинической онкологии, показали, что схемы с применением оксалиплатина обладают преимуществами по сравнению с другими схемами, а также дают меньше побочных эффектов, чем стандартная терапия.

Рочестер, штат Миннесота, 1 июня 2003 г. – Больные с поздними стадиями колоректального рака имеют большую медианную величину продолжительности жизни при комбинированной терапии первой линии с оксалиплатином (ELOXATINÔ) по сравнению с пациентами, получающими стандартную терапию без оксалиплатина. Эти данные сегодня доложены на ежегодной сессии Американского общества клинической онкологии (ASCO). Данные, полученные в этом важнейшем исследовании являются самыми крупными достижениями в отношении продолжительности жизни, отмеченными в исследованиях колоректального рака в США.

Это исследование показало, что больные, получающие комбинированную терапию оксалиплатином с 5-фторурацилом и лейковорином (5-ФУ/ЛВ), известную под названием FOLFOX4, имели медианную продолжительность жизни 20 месяцев после начала лечения, что на пять месяцев больше, чем при существующей стандартной терапии. Это означает 36%-ное увеличение продолжительности жизни. Пациенты, получающие стандартную комбинированную терапию иринотеканом с болюсным введением 5-ФУ/ЛВ, известную под названием IFL, имели медианную продолжительность жизни лишь примерно 15 месяцев.

Кроме того, больные в группе FOLFOX4 показали более высокую частоту положительных реакций и более длительные сроки до прогрессирования заболевания по сравнению с группой IFL. Профиль побочных эффектов (по параметрам тяжести, реакции на терапию и обратимости нежелательных явлений) был также значительно лучше в группе FOLFOX4.

Оксалиплатин в сочетании с инфузией 5-ФУ/ЛВ показан для лечения больных метастатической карциномой толстой или прямой кишки при рецидиве или прогрессировании заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения терапии первой линии комбинацией болюсного введения 5-ФУ/ЛВ и иринотекана. Разрешение к применению оксалиплатина дано после анализа частоты положительных реакций и задержки прогрессирования опухоли в исследовании, проводимом в настоящее время.

“Поскольку оксалиплатин дает более длительную продолжительность жизни больных без типичных побочных эффектов, основанная на оксалиплатине терапия может в будущем стать стандартом помощи больным,” – сказал руководитель исследования, д-р медицины Ричард М. Голдберг из Клинического онкологического центра Мейо в Рочестере, штат Миннесота. “Изменение методов лечения с увеличением срока жизни – превосходная новость для тысяч больных колоректальным раком.”

Подробные данные об исследовании

Национальный институт рака был спонсором сравнительного исследования, проведенного с участием 795 пациентов в 140 центрах Северной Америки. У пациентов была ранее диагностирована поздняя стадия колоректального рака. Главной целью было сравнение безопасности и эффективности применения схемы FOLFOX4 и стандартной терапии IFL в качестве средств первой линии. Исследователи из четырех групп, поддержанных Национальным институтом рака, наблюдали за каждым пациентом для определения продолжительности жизни после начала лечения, уменьшения объема опухоли и времени до начала ее прогрессирования. Они также сравнивали природу и тяжесть побочных эффектов при обоих режимах лечения. Координацию этого исследования выполняла Северная центральная группа по лечению рака (North Central Cancer Treatment Group).

Результаты 22 месяцев показали, что пациенты из группы FOLFOX4 жили примерно на пять месяцев дольше, чем пациенты из группы IFL. Пациенты, получающие FOLFOX4, также обнаружили более высокую общую частоту положительных реакций (44% против 30%) и значительно более длительный период до прогрессирования заболевания (9 месяцев по сравнению с 7 месяцами). Кроме того, обнаруженные в группе FOLFOX4 побочные эффекты были менее тяжелыми, лучше поддавались лечению и были более обратимыми, чем побочные эффекты в группе IFL. Самыми частыми побочными эффектами были нейтропения (снижение числа белых кровяных клеток) и парестезия (нарушение кожной чувствительности). На основании этих данных исследователи пришли к заключению, что FOLFOX4 следует рассматривать как стандартную терапию первой линии для больных с поздними стадиями колоректального рака.

Читать еще:  Виды альфа-блокаторов и особенности применения при гипертонии

Таково резюме лишь одного из более чем 130 сообщений по оксалиплатину и стендовых докладов, представленных на ежегодной сессии ASCO в 2003 г. В других сообщениях затрагиваются такие темы, как роль оксалиплатина в терапии второй линии, лечении метастазов печени и рака поджелудочной железы.

Сведения о колоректальном раке

Колоректальный рак – вторая по частоте причина смерти от злокачественных опухолей в США – более 10% всех случаев смерти от рака.

Ежегодно выявляются примерно 150 000 новых случаев колоректального рака, из которых около 70 000 находятся на поздней стадии в момент постановки диагноза. Каждый год от колоректального рака умирают примерно 56 000 человек. На протяжении жизни примерно у одного из 18 человек развивается колоректальный рак.

Сведения об оксалиплатине

Оксалиплатин – химиотерапевтический препарат платины. Это единственный препарат платины, который обнаружил клиническую эффективность в отношении колоректального рака. В отличие от других представителей этого класса веществ, он не повреждает почки и не оказывает отрицательного эффекта на слух.

В марте 2003 г. оксалиплатин был включен в рекомендации по лечению колоректального рака, опубликованные Национальной всеобщей сетью лечения рака (NCCN). В настоящее время компания Санофи-Синтелабо продает оксалиплатин более чем в 55 странах мира. Ведутся интенсивные научные исследования по новым показаниям.

Оксалиплатин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов. Правильное проведение терапии и лечение осложнений возможны только при наличии соответствующих диагностических и лечебных ресурсов.

Сообщалось, что оксалиплатин вызывает реакции, подобные анафилактическим; такие реакции могут возникнуть через несколько минут после начала введения препарата. Для лечения этих состояний применялись адреналин, кортикостероиды и антигистаминные препараты.

Оксалиплатин не следует назначать больным с аллергическими реакциями на оксалиплатин и другие препараты платины в анамнезе. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать воздержаться от беременности во время курса лечения оксалиплатином. Как и при введении других препаратов платины, отмечены реакции гиперчувствительности и анафилактические/анафилактоидные реакции. Оксалиплатин может оказывать токсический эффект на легкие, который иногда приводил к смерти больного, а также вызывать два различных типа первичных невропатий с поражением периферических сенсорных нервов: ранние острые обратимые изменения и длительные (более 14 дней) изменения. У 1 – 2% больных наблюдался острый синдром глоточно-гортанной дизестезии, который сопровождался субъективными ощущениями нарушений глотания и дыхания при отсутствии ларингоспазма или бронхоспазма (затрудненное или шумное дыхание). 5-ФУ и оксалиплатин вызывают нежелательные изменения желудочно-кишечного тракта и крови. Частота этих нежелательных явлений возрастает в случае применения оксалиплатина в сочетании с 5-ФУ. Самыми частыми нежелательными явлениями при введении оксалиплатина в сочетании с инфузией 5-ФУ/ЛВ были острая невропатия (56%), длительная невропатия (48%), утомляемость (68%), понос (67%), тошнота (65%) и рвота (40%). Наблюдались также изменения гематологических параметров: анемия (81%), лейкопения (76%), нейтропения (73%) и тромбоцитопения (64%).

XELOX против FOLFOX-4 в качестве терапии первой линии для метастатического колоректального рака: NO16966 обновленных результатов

Мы сообщаем об обновленных данных об общей выживаемости (ОС) из исследования NO16966, в которых сравнивали капецитабин и оксалиплатин (XELOX) с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой плюс оксалиплатин (FOLFOX4) в качестве терапии первой линии при метастатическом колоректальном раке.

NO16966 было рандомизированным, двухъярусным, не-неполноценным, сравнение III фазы XELOX и FOLFOX4, которое впоследствии было изменено на факториальную схему 2 × 2 с дальнейшей рандомизацией на бевацизумаб или плацебо. Проведен плановый последующий исследовательский анализ ОС.

Население с целью лечения (ITT) состояло из 2034 пациентов (часть из двух рук, n = 634, 2 × 2 факториальная часть, n = 1400). Для всего исследуемого населения NO16966 медиана ОС составляла 19,8 месяца в объединенных плечах XELOX / XELOX-плацебо / XELOX-бевацизумаб против 19,5 месяцев в пулах FOLFOX4 / FOLFOX4-плацебо / FOLFOX4-bevacizumab (коэффициент риска 0,95 (97,5% ДИ 0,85 -1,06)). В объединенных плечах XELOX / XELOX-плацебо медианная ОС составляла 19,0 против 18,9 месяцев в пулах FOLFOX4 / FOLFOX4-плацебо (коэффициент риска 0,95 (97,5% ДИ 0,83-1,09)). FOLFOX4 был связан с более высокой степенью 3/4 нейтропения / гранулоцитопенией и фебрильной нейтропенией, чем XELOX, и XELOX с более диареей 3-го сорта и 3-го класса синдрома руки-ноги, чем FOLFOX4.

Обновленные данные по выживанию из исследования NO16966 показывают, что XELOX похож на FOLFOX4, подтверждая первичный анализ выживаемости без прогрессирования. XELOX можно рассматривать как рутинный вариант лечения первой линии для пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Капецитабин (Xeloda, F. Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland) является пероральным фторпиримидином с аналогичной эффективностью для болюсного 5-фторурацила / фолиновой кислоты (5-FU / FA) в лечении первой линии метастатического колоректального рака (Hoff et al, 2001; van Cutsem et al, 2001) и в качестве адъювантной терапии рака толстой кишки стадии III (Twelves et al, 2005). Эффективность капецитабина и 3-недельной дозы оксалиплатина (режим XELOX) также не уступает 5-FU / FA плюс оксалиплатин (FOLFOX4 или FOLFOX6) в лечении первой и второй линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком ( Rothenberg et al, 2008; Cassidy et al, 2008a; Ducreux et al, 2011).

Крупнейший из недавних исследований, оценивающих XELOX, NO16966 (XELOX-1), начался как одностороннее рандомизированное, не-неполноценное, исследование фазы III, предназначенное для сравнения XELOX с FOLFOX4 как лечение первой линии при метастатическом колоректальном раке. В протокол впоследствии были внесены поправки, которые включают дальнейшее добавление бевацизумаба или плацебо с использованием факториального дизайна 2 × 2. Исследование имело две основные цели: (1) оценить неравномерность XELOX-бевацизумаба против FOLFOX4-бевацизумаба; и (2) оценить превосходство бевацизумаба против плацебо в сочетании с химиотерапией на основе оксалиплатина (т. е. XELOX или FOLFOX4). Результаты, относящиеся к обеим задачам, были опубликованы ранее (Saltz et al, 2008; Cassidy et al, 2008a). В настоящем документе описан обновленный анализ общей выживаемости (ОС) для сравнения XELOX / XELOX-плацебо / XELOX-бевацизумаба с FOLFOX4 / FOLFOX4-плацебо / FOLFOX4-бевацизумаб из исследования NO16966.

Методы этого испытания были подробно описаны ранее (Saltz et al, 2008; Cassidy et al, 2008a). Исследование проводилось в соответствии с Декларацией Хельсинки и Руководством по хорошей клинической практике. Письменное информированное согласие было получено от всех пациентов, участвующих в исследовании. Утверждение протокола было получено от независимого комитета по этике или институциональной комиссии по обзору каждого сайта.

Пациенты в возрасте 18 лет с гистологически подтвержденным неоперабельным метастатическим колоректальным раком (⩾1 одномерное измеримое поражение), статус работоспособности ECOG ⩽1 и ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев. Не допускалось предшествующая системная терапия метастатическим заболеванием или предыдущим оксалиплатином или бевацизумабом. Пациенты должны были иметь адекватную гематологическую / свертывающую, печеночную и почечную функцию. Пациенты были исключены, если у них было одно из следующих: клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание; клинически обнаруживаемый асцит; использование полноразовых антикоагулянтов или тромболитиков; известные метастазы ЦНС; серьезная неослабевающая рана, язва или перелом кости; известный кровоточащий диатез или коагулопатия; и протеинурия — 500 мг в сутки.

Пациенты были рандомизированы для лечения с использованием интерактивной системы голосового ответа. Рандомизация была стратифицирована по региону, статусу работоспособности ECOG, печени как метастатическому сайту, количеству метастатических сайтов (органов) и уровню щелочной фосфатазы.

XELOX состоял из двухчасовой внутривенной инфузии оксалиплатина 130 мг м-2 на 1-й день плюс пероральный капецитабин 1000 мг м-2 два раза в день в течение 2 недель в виде 3-недельного цикла. Первая доза капецитабина назначалась вечером 1-го дня и последней дозой утром 15-го дня. Ранее был описан режим FOLFOX4 (de Gramont et al, 2000). После внесения поправок в протокол исследования бевацизумаб (7,5 мг кг-1 каждую третью неделю) или плацебо добавляли к XELOX и бевацизумабу (5 мг кг-1 каждую вторую неделю) или плацебо в FOLFOX4. Бевацизумаб или плацебо получали в виде внутривенной инфузии 30-90 мин на 1-й день каждого цикла до оксалиплатина.

Лечение продолжали до прогрессирования заболевания или в течение 48 недель, в зависимости от того, что наступило раньше (этап исследования). Пациенты, которые закончили 48-недельную фазу лечения без прогрессирования заболевания, имели право продолжить лечение до прогрессирования (фаза лечения после исследования). Пациенты, чья опухоль стала работоспособной и для которой выполнялась резекция, были допущены к вступлению в стадию лечения после исследования.

Оценки опухоли (КТ, МРТ) проводились в течение 28 дней до начала исследования и повторялись после каждых двух циклов XELOX и каждые три цикла FOLFOX4 (то есть каждую шестую неделю в обеих руках) и в конце лечения. После завершения исследования лечение проводилось каждые 3 месяца до прогрессирования заболевания и / или смерти.

Читать еще:  Чем лечить внутренний геморрой с кровью?

Пациентов оценивали на побочные эффекты во время терапии и до 28 дней после последней дозы препарата. Неблагоприятные события были оценены в соответствии с Национальными критериями токсичности для Национального института рака (NCI-CTC), версия 3. Предопределенные нежелательные явления, представляющие особый интерес для химиотерапии, были: нейтропения 3/4 степени / гранулоцитопения; токсичность нейросенсорной степени 3/4; сорт 3/4 диарея; сорт 3/4 рвота / тошнота; 3/4 стоматита и 3-го класса синдрома стопы.

Население пациентов с целью лечения (ИТТ) включало всех пациентов, которым была выполнена рандомизация и была подписана форма информированного согласия. Приемлемая группа пациентов (EPP) была населением ITT за вычетом пациентов, которые не получали по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата, и тех пациентов, которые нарушали основные критерии включения / исключения протокола. Поскольку результаты для популяции EPP были такими же, как и для населения ITT, данные ITT будут представлены только в этом документе. Население безопасности включало всех пациентов, получавших по меньшей мере одну дозу исследуемого препарата.

Общая выживаемость определялась как время от даты рандомизации до даты смерти. Пациенты, которые не были зарегистрированы как умершие во время анализа, подвергались цензуре с использованием даты, когда они, как известно, были живы. Общая выживаемость была проанализирована с использованием модели Кокса и представлена ​​как оценки Каплана-Майера с коэффициентами риска (HR) и доверительными интервалами 97,5% (CI).

Первичный анализ NO16966 был обусловлен событиями и был проведен 31 января 2006 года, когда в EPP произошли 1200 событий без прогрессирования; этот подход обеспечил 90% -ную мощность на уровне α 2,5 (Saltz et al, 2008). Дальнейший запланированный последующий анализ ОС был выполнен во время 4-месячного обновления безопасности.

Поскольку исследование не было задействовано для формального тестирования не-неполноценности для ОС, анализ ОС является разведочным, а результаты, описанные оценками Каплана-Майера с HR и 97,5% ДИ. Был проведен дополнительный разведочный анализ ОС для контроля за любыми возможными кроссоверными эффектами FOLFOX у пациентов, получивших XELOX в качестве режима первой линии. В этом анализе пациенты в руках XELOX, которые получали FOLFOX4 или аналогичный режим в качестве терапии второй линии, подвергались цензуре.

В период с июля 2003 года по май 2004 года 634 пациента были рандомизированы в двухкомпонентной части исследования. В период с февраля 2004 года по февраль 2005 года еще 1400 пациентов были рандомизированы в факториальной части 2 × 2 исследования. В целом, 2034 пациента составили население ITT (рисунок 1). Базовые демографические и клинические характеристики были хорошо сбалансированы между группами лечения (таблица 1).

Средняя интенсивность дозы (отношение дозы, полученной к запланированной дозе) 5-FU, капецитабина, оксалиплатина и бевацизумаба составляла 0,89 во всех группах лечения. Среднее число введенных циклов составляло 11 (диапазон 1-24) в группе FOLFOX4 / FOLFOX4-плацебо, 12 (диапазон 1-25) в группе FOLFOX4-bevacizumab, 7 (диапазон 1-18) в XELOX / XELOX- плацебо и 8 (диапазон 1-17) в группе XELOX-бевацизумаб.

Не было значительных диспропорций между группами лечения в отношении использования терапии второй линии: плечи, содержащие XELOX (65%) и вооружения, содержащие FOLFOX4 (70%). Наиболее часто применяемыми агентами были: иринотекан (56% с FOLFOX4 против 53% с XELOX); 5-ФУ (41 против 34%); капецитабин (19 против 14%); цетуксимаб (20 против 18%); и бевацизумаб (10 против 10%).

Данные ОС по состоянию на 31 июля 2008 года в популяции ITT показаны в таблице 2. Соответствующие кривые Каплана-Мейера для ОС показаны на рисунке 2.

Для всего исследуемого населения NO16966 медиана ОС составляла 19,8 месяца в объединенных плечах XELOX / XELOX-плацебо / XELOX-bevacizumab против 19,5 месяцев в пул FOLFOX4 / FOLFOX4-плацебо / FOLFOX4-bevacizumab, с соответствующим HR 0,95 (97,5 % ДИ 0,85-1,06).

В объединенных плечах XELOX / XELOX-плацебо медианная ОС составляла 19,0 против 18,9 месяцев в объединенных плечах FOLFOX4 / FOLFOX4-плацебо с соответствующим HR 0,95 (97,5% ДИ 0,83-1,09).

В группе XELOX-bevacizumab медиана ОС составляла 21,6 против 21,0 месяцев в группе FOLFOX4-bevacizumab с соответствующим HR 0,95 (97,5% ДИ 0,78-1,15).

В группе XELOX медиана ОС составляла 18,8 против 17,7 месяцев в группе FOLFOX4 с соответствующим HR 0,87 (97,5% ДИ 0,72-1,05). FOLFOX4 или аналогичный режим назначали 8% пациентов в объединенных плечах XELOX в качестве терапии второй линии (XELOX, n = 15, XELOX-плацебо, n = 38, XELOX-бевацизумаб, n = 29). После оценки этих пациентов медиана ОС составляла 18,9 месяца в объединенных плечах XELOX / XELOX-плацебо и 18,9 месяца в пул FOLFOX4 / FOLFOX4-плацебо, с соответствующим HR 0,94 (97,5% ДИ 0,82-1,08) и 21,6 месяцев в плече XELOX-bevacizumab и 21,0 месяца в группе FOLFOX4-bevacizumab (HR = 0,93, 97,5% ДИ 0,76-1,13).

Для обновленной оценки безопасности XELOX по сравнению с FOLFOX4 сравнивали пациентов в объединенном XELOX / XELOX-плацебо (n = 655) и пул FOLFOX-4 / FOLFOX4-плацебо (n = 648). Обновленный анализ безопасности показал, что с момента предыдущего анализа мало что изменилось (Cassidy et al, 2008a). Предопределенные неблагоприятные события, представляющие особый интерес и ключевые события, объединенные системой организма, представлены в таблице 3.

СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА

В мире отмечается стойкая тенденция к снижению заболеваемости раком желудка в последние два десятилетия. По данным Касчиато Д. (2010) заболеваемость и смертность снижаются на 2-7% во всех возрастных группах.

Подобное снижение заболеваемости раком желудка регистрируется и в РФ. Так, в 2000 г. заболеваемость была отмечена в 33,2 случаях на 100 000 населения, а в 2006 г. – в 29,4 соответственно, т.е. снижение заболеваемости более чем на 15% (Чиссов В.И. и соавт., 2008).

Несмотря на внедрение в химиотерапевтическую практику новых, современных методов диагностики, процент больных 3-4 стадиями сохраняется весьма высоким и составляет 60-70%.

Выживаемость больных остается низкой за счет высокой частоты местно-распространенного опухолевого процесса (Т3–4 и N+). 5-летняя выживаемость в этой группе не превышает 30%.

Хирургический метод лечения рака желудка, до сих пор является единственным радикальным вмешательством, позволяющим излечивать больных.

Однако, более чем у 70% радикально оперированных больных диагностируются метастазы в регионарные лимфоузлы. Расширение объемов лимфодиссекции D2 и выше не привело к улучшению отдаленных результатов (Барселона, 2010).

В связи с неудовлетворительными результатами хирургического лечения местно-распространенного рака желудка в течение многих лет разрабатывались методики комбинированного лечения с использованием адьювантной химиотерапии. Мета-анализ клинических исследований по адьювантной терапии более чем у 15000 больных раком желудка с использованием различных схем химиотерапии показал незначительное преимущество общей выживаемости в группе больных, получавших в послеоперационном периоде химиотерапию. Снижение относительного риска смерти продемонстрировано у 15% (Трякин А.А., 2009).

Таким образом, в настоящее время нет убедительных данных о преимуществе адьювантной химиотерапии у больных раком желудка, и её проведение является уделом дальнейших клинических исследований.

Внутрибрюшинная адьювантная химиотерапия для профилактики метастазов по брюшине в основном изучалась в странах Азии и также пока не показала обнадёживающих результатов (Xu D.Z., 2004). Адьювантная химиолучевая терапия при раке желудка и пищеводно-желудочного соустья не используется в практической онкологии.

Незначительная эффективность адьювантной химиотерапии, а также выраженная общая токсичность явились основным фактором для изучения эффективности неоадьювантной химиотерапии. Теоретически преимуществом предоперационной химиотерапии является возможность достижения уменьшения размеров первичной опухоли, воздействие на регионарные лимфоузлы и снижение биологической злокачественности опухоли. Проведенные в Англии исследования у 503 больных с резектабельным раком желудка, которым проводилось 3 цикла химиотерапии по ECF до операции и 3 после операции. Аналогичное исследование было проведено во Франции. Было включено 224 пациента, которым до операции проводилось 2 курса цисплатин + 5-фторурацил, после чего выполнялась операция и в последующем в послеоперационном периоде назначались ещё 4 подобных цикла. 5-летняя выживаемость увеличилась с 23 до 36%, в другом исследовании – с 17 до 34%.

Указанные исследования демонстрируют перспективность предоперационной химиотерапии при местно-распространенном раке желудка.

Лекарственная терапии первично неоперабельного рака желудка с использованием фторпиримидинов в комбинации с другими цитостатиками в течение многих десятилетий являлась единственным методом лечения. Непосредственная эффективность составляла 20-40%, полные регрессии наблюдались в единичных случаях.

Медиана выживаемости не превышала 6 мес.

Использование схем полихимиотерапии FOLFOX-4; FOLFOX-6; FUFOX позволило не только добиться увеличение непосредственного лечебного эффекта до 40–50%, но и увеличения продолжительности жизни до 8-10 мес.

Следует подчеркнуть, что в настоящее время горизонты лечения метастатического рака желудка значительно расширились.

В последнее десятилетие широко используются различные схемы полихимиотерапии с включением оксалиплатины, иринотекана, таксанов, кселоды, авастина позволяющие добиться не только увеличения непосредственного эффекта до 60-70%, но и удлинения продолжительности жизни до 12 месяцев.

В мультицентровом исследовании AVAGAST (2010) изучалось назначение больным с метастатическим раком желудка или первично-неоперабельным раком желудка двух схем химиотерапии.

В 1 группу было включено 387 больных, которым проводилась терапия Кселодой 1000 мг/м2?2 раза в день в течение 14 дней и цисплатин 80 мг/м2 в 1 день.

Читать еще:  12 причин возникновения рака яичников

Во 2 группе, состоящей из 387 больных, назначалась терапия кселодой и цисплатиной в тех же дозах и бевацизумаб (авастин) в дозе 7,5 мг/кг в 1 день. Всего проводилось 6 курсов.

Контроль заболевания был отмечен в 67% и 76% случаев. Медиана без прогрессирования – 5,3 мес. и 6,7 мес. Общая выживаемость 10,1 мес. и 12,1 мес. соответственно.

Таким образом, добавление в схему лечения генерализованного рака желудка Авастина привело к значительному непосредственному эффекту и увеличению общей продолжительности жизни.

Новым достижением в онкологии является молекулярно-генетическая характеристика злокачественных опухолей. Было показано, что при многих опухолях имеет место гиперэкспрессия рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). При раке желудка гиперэкспрессия или амплификация HER/2 наблюдается у 6-35% больных. По данным Van Cutsen E. et al. (2009) при исследовании HER/2 у 3807 больных раком желудка у 22,1% выявлена его гиперэкспрессия.

В другом исследовании (Bang Y. et al 2008) из 2484 больных раком желудка гиперэкспрессия HER/2 была обнаружена в 544 (21,9%) случаях. Конкордантность методов иммуногистохимического и FISH совпадала в 87,3% из 2218 исследованных опухолей. Следует подчеркнуть, что гиперэкспрессия HER/2 зависит от локализации опухоли, так при раке желудка она определялась у 19,9%, а при раке пищеводно-желудочного соустья в 32,2% случаев и дифференцировки опухоли.

Представляют несомненный интерес данные об эффективности Герцептина в группе больных раком желудка с гиперэкспрессией HER/2. Chung H. et al (2010) провели анализ рандомизированного исследования Герцептина в комбинации с Кселодой и цисплатиной или 5-фторурацила с цисплатиной у 584 больных с метастатическим раком желудка или первично-неоперабельных. В группе больных с гиперэкспрессией HER/2 медиана времени без прогрессирования составляла 9,3 мес., в контрольной группе – 7 мес. Общая выживаемость 15,5 мес. и 13 мес. соответственно.

Таким образом, Герцептин в комбинации с активными цитостатиками позволяет добиться увеличения продолжительности жизни до 15 мес. в группе больных, которые раньше не переживали 8-10 мес. Внедрение в клиническую практику таргетных лекарственных препаратов позволяет добиться излечения ранее считавшихся опухолями, нечувствительными к противоопухолевым препаратам.

Лечение (химиотерапия) рака ободочной кишки

По частоте рак ободочной кишки занимает 2-3 место среди злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта. В последние годы отмечается рост заболеваемости раком ободочной кишки в России, странах Европы и США. Преимущественно заболевают лица в возрасте 40-60 лет. Среди эпителиальных злокачественных опухолей на аденокарциному приходится 60-70%, солидный рак — 10-12%, слизистый рак — 12-15%. Наиболее часто (до 70%) опухолью поражаются сигмовидная и слепая кишки.

Прогноз заболевания и выживаемость больных напрямую связан со стадией процесса в момент установления диагноза.

Основным методом лечения рака ободочной кишки является хирургический. Характер и объем вмешательства зависят от локализации и распространения опухоли, осложнений опухолевого процесса и общего состояния больного. 5-летняя выживаемость после радикальных операций — около 70%.

Паллиативные резекции ободочной кишки, произведенные с целью ликвидации непроходимости и ее профилактики, а также обходные анастомозы, колостомы при отдаленных метастазах продлевают жизнь больных и улучшают ее качество. В последние годы все чаще проводится хирургическое удаление единичных метастазов в легкие и яичники, печень.

При метастазах рака ободочной кишки в печень хирургическое вмешательство является предпочтительным методом лечения. Только активная хирургическая тактика может значительно продлить жизнь больных, 5-летняя выживаемость у таких пациентов составляет 20-40%. При невозможности выполнить хирургическое удаление метастазов в печени используют метод эмболизации и химиоэмболизации воротной вены и печеночной артерии. Кроме того, используется криодеструкция метастазов под контролем интраоперационного УЗИ. Показатели выживаемости после применения этих методов выше, чем после системной или регионарной химиотерапии.

Лучевая терапия малоэффективна, однако проводится с паллиативной целью, в частности при поражении забрюшинных или периферических лимфоузлов.

Рак ободочной кишки является относительно резистентной к воздействию цитостатиков опухолью. В течение длительного времени единственным препаратом, активным при этом заболевании, был антиметаболит из группы фторпроизводных пиримидина — фторурацил (5-ФУ), вошедший в клиническую практику еще в 1960-е годы. Эффективность его не превышает 10-15%, причем чаще удается достигнуть лишь частичных регрессий продолжительностью 4-6 мес. Позже был создан препарат для перорального применения — тегафур (Фторафур), который по существу является транспортной формой 5-ФУ. Биохимическая модуляция 5-ФУ и тегафура с помощью фолината кальция (Лейковорин) позволила увеличить их противоопухолевую активность до 20-30%.

В последнее десятилетие в клиническую практику вошли новые цитостатики из группы антиметаболитов — УФТ (тегафур/урацил), так же как и тегафур, создающий постоянный уровень 5-ФУ в сыворотке крови, и капецитабин (Кселода), трансформирующийся в 5-ФУ в опухоли, а также прямой ингибитор тимидилатсинтетазы — ралтитрексид (Томудекс). Рак ободочной кишки оказался чувствителен к цитостатикам с оригинальным механизмом действия — к ингибитору топоизомеразы 1 иринотекан (Кампто) и производному платины 3 поколения оксалиплатину (Элоксатин). Использование этих препаратов в монорежиме и в составе лекарственных комбинаций расширило возможности химиотерапии рака ободочной кишки, увеличив ее эффективность. Однако 5-ФУ не потерял своего значения, оставаясь основой лекарственной терапии рака ободочной кишки. В современных терапевтических режимах чаще всего используют длительные (22-48 ч) инфузии 5-ФУ с фолинатом кальция (Лейковорин), вводимые еженедельно или раз в 2 нед. Такой режим имеет преимущества как по непосредственной эффективности, так и по выживаемости больных. Как правило, все режимы комбинированной химиотерапии с использованием новых цитостатиков строятся на основе 5-ФУ. В ряде случаев они оказываются эффективны при резистентности к 5-ФУ с фолинатом кальция.

Изучается целесообразность использования таргетных препаратов бевацизумаба и цетуксимаба в комбинированной химиотерапии метастатического колоректального рака, показана эффективность комбинации FL + бевацизумаб. Химиотерапия у больных с 4 стадией или рецидивом заболевания используется с паллиативной целью. Последовательное использование наиболее эффективных терапевтических режимов увеличивает выживаемость больных (медиана 20 мес.). Помимо системной, при изолированном метастатическом поражении печени, применяется регионарная внутриартериальная химиотерапия. Давая больший непосредственный эффект, она не приводит к увеличению выживаемости.

В результате многочисленных исследований установлено, что применение комбинации фторурацил + фолинат кальция (Лейковорин) в течение 6 мес. после радикальных операций при 3 стадии рака ободочной кишки на 15-20% увеличивает 5-летнюю выживаемость. Этот режим используется в качестве стандартного адъювантного лечения для данной группы пациентов.

РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ

Монохимиотерапия

Фторурацил — 2600мгм2 24-часовая вв инфузия еженедельно до токсичности.

Тегафур (Фторафур) -800-1000мгм2 внутрь ежедневно (доза делится на 2 приема) до суммарной дозы 30г. Повторный курс через 3-4 нед.

УФТ (тегафурурацил) — 400 мгм2 внутрь (доза делится на 2-3 приема) ежедневно в течение 3-4 нед. Повторные курсы через 1-2 нед.

Капецитабин — 2500 мгм2 внутрь (доза делится на 2 приема) ежедневно в течение 2 нед. Повторные курсы через 1-2 нед.

Ралтитрексид (Томудекс) — 3,0-4,5мгм2 вв 15-минутная инфузия. Повторные курсы через 3 нед.

Иринотекан (Кампто) — 350 мгм2 вв 1-часовая инфузия. Повторные курсы через 3 нед. Или иринотекан (Кампто) — 125 мгм2 90-минутная вв инфузия еженедельно в течение 4 нед. Повторный курс через 2 нед.

Комбинированная химиотерапия

Фторурацил -500 мгм2 вв в 1,8,15,22,29,36-й день.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 500 мгм2 вв в виде 2-часовой инфузии за час до введения фторурацила в 1, 8, 15, 22, 29, 36-день.
Интервал между циклами 2 нед.

Фторурацил — 425 мгм2 вв в1, 2, 3, 4, 5-й день.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 20-30 мгм2 струйно или 2-часовая вв инфузия перед введением фторурацила в 1, 2, 3, 4, 5-й день.
Повторные курсы через 3 нед.

Митомицин — 8-10 мгм2 вв в 1-й день.
Фторурацил — 425 мгм2 в 1, 8, 15, 22, 29, 36-й день, вв в 2, 3, 4, 5-й день.
Повторные курсы через 3-4 нед.

FOLFOX

Иринотекан (Кампто) — 100 мгм2 вв капельно в 1-й день.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 200 мгм2 + фторурацил 400 мгм2 вв струйно 1, 8, 15, 22 дни каждые 6 нед.
Повторный курс через 1 нед.

FOLFIRI

Иринотекан (Кампто) — 180 мгм2 вв капельно в 1-й день.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 200 мгм2 вв в 1-й день.
Фторурацил — 400 мгм2 вв струйно в 1-й день, затем
Фторурацил — 2,4-3,0 гм2 24-часовая вв инфузия.
Повторные курсы через 2 нед.

XELOX

Оксалиплатин 130 мгм2 вв -1 день.
Капецитабин 2000 мгм2 сутки (разделив на 2 приема) 1-14 дни.

В качестве адъювантной послеоперационной химиотерапии при 3 стадии заболевания используется следующий режим:

Фторурацил ( 425 мгм2 вв 5 дней) + фолинат кальция (Лейковорин) (20 мгм2 вв 5 дней).
Повторные курсы каждые 4-5 недель. Лечение в течение 6 мес.

Фолинат кальция (Лейковорин) — 500 мгм2 2-часовая вв инфузия.
Фторурацил — 500 мгм2 в 1, 8, 15, 22, 29, 36-день вв струйно через час после начала инфузии фолината кальция.
Повторные курсы через 2 нед. Всего проводится 4 курса.

FOLFOX (см. выше).

Повторение курса каждые 2 недели, в течение 6 мес.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector